Gemzar (gemcitabin) - ny indikation

Sammanfattning och värdering

Gemzar är en cytotoxisk antimetabolit, tidigare godkänd för antitumoral behandling av adenokarcinom i pankreas (monoterapi) samt som del av kombinationsregimer vid behandling av lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer eller icke småcellig lungcancer. Nyligen har ytterligare två indikationer godkänts, dels Gemzar kombinerat med paklitaxel vid behandling av vissa fall av bröstcancer, dels kombinerat med karboplatin vid vissa fall av ovarialcancer (för fullständig ny godkänd indikation – se nedan). Kombinationerna ger en behandlingsfördel avseende tid till progress jämfört med monoterapi med paclitaxel respektive karboplatin. I båda fallen kombineras läkemedel med cytotoxisk effekt och med dosbegränsande benmärgstoxicitet vilket kräver noggrann monitorering.

1) Lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer i kombination med paclitaxel hos patienter med recidiverande sjukdom efter (neo)adjuvant kemoterapi. Tidigare kemoterapi skall ha inkluderat en antracyklin om inte sådan är kontraindicerad.

Fas I–II-studier har visat att gemcitabin är ett cytostatikum med moderat antitumoral effekt vid bröstcancer, klart lägre än för antracykliner. Godkännandet baseras på en öppen randomiserad fas III-studie inkluderande 529 patienter. Man jämförde en kombination av gemcitabin (1 250 mg/m²) dag ett och åtta samt paklitaxel (175 mg/m²) dag ett med enbart paklitaxel i samma dosering, givet cykliskt var tredje vecka till patienter som tidigare behandlats adjuvant med antracyklinbaserad kemoterapi. Effektdata är övertygande till fördel för kombinationen (Tabell I), vilket kan tyckas vara en orättvis jämförelse när en monoterapi jämförs med en kombinationsbehandling på denna indikation. Dock är paklitaxel ensamt fortfarande en accepterad andrahandsregim. Toxiciteten med kombinationen var hanterbar, men klart högre framförallt med avseende på benmärgsdepression. Neutropeni grad 3–4 uppstod hos 48 % i kombinationsarmen jämfört med 11 % i monoterapiarmen. Trots detta var förekomsten av neutropen feber relativt låg (5 %/1,2 %). Dyspné är en tidigare känd biverkan av gemcitabin hos patienter med lungmetastaser och rapporterades av 95 patienter totalt, varav 61 i gruppen som fått gemcitabin plus paklitaxel. Dyspnén var i allmänhet lindrig (endast fem fall av grad 3–4) och kortvarig samt associerad med förekomst av lungmetastaser.

Tabell I. Summering av effektdata vid avancerad bröstcancer

CR=Komplett respons, PR=Partiell respons, PD=Progressiv sjukdom
 
Vid godkännandet var observationstiden för kort för att göra en överlevnadsanalys. Men en sådan kommer att presenteras av företaget när tillräckligt många händelser har inträffat för att analysen skall vara meningsfull. Data beräknas föreligga till hösten 2005.

2) Lokalt avancerad eller metastaserad epitelial ovarialcancer i kombination med karboplatin hos patienter med recidiverande sjukdom efter en recidivfri period på minst sex månader efter platinabaserad förstahandsterapi.

Ett tiotal fas II-studier har visat att monoterapi med gemcitabin har moderat aktivitet vid återfall av ovarialcancer efter initial behandling med platinuminnehållande kemoterapi. Som grund för godkännande finns en öppen randomiserad fas III-studie inkluderande 356 patienter. Man jämförde en kombination av gemcitabin (1 000 mg/m²) dag ett och åtta samt karboplatin
(AUC 4,0  mg/mL•min) dag ett med enbart karboplatin i högre dosering (AUC 5,0  mg/mL•min), givet cykliskt var tredje vecka till patienter som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi. Om patienten varit återfallsfri minst sex månader efter primär behandling betraktas tumören som platinakänslig och behandlas enligt rådande praxis igen med platinabaserad kemoterapi, men om kombinationsbehandling är indicerad vid andra linjens behandling är inte klarlagt i tidigare studier.

Monoterapi används således fortfarande i stor utsträckning. I denna studie var överlevnaden lika, medan övriga effektdata var övertygande till fördel för kombinationsbehandlingen (Tabell II), till priset av hög men hanterbar benmärgstoxicitet. Höggradig neutropeni (grad 3–4) rapporterades vid 37 % och trombocytopeni vid 13 % av behandlingscykler vid kombinationsbehandling, jämfört med vid 4 % och 3 % av cykler med enbart karboplatin. Detta avspeglades i ett ökat transfusionsbehov; helblod/röda blodkroppar gavs till 38 %/15 %, respektive trombocyter till 9 %/3 % av patienterna i kombinations-/ karboplatingruppen. Trots den höga benmärgstoxiciteten rapporterades endast tre (1 %) fall av febril neutropeni vid kombinationsbehandling med gemcitabin och karboplatin.
 
Tabell II. Summering av effektdata vid avancerad ovarialcancer  

CR=Komplett respons, PR=Partiell respons, PRNM=partiell respons vid icke radiologiskt mätbar sjukdom, PD=Progressiv sjukdom

Litteratur

Data on file/Ännu ej publicerad information från företaget.