Ny indikation: Lokalt avancerad eller metastaserad icke småcellig lungcancer. (Tryckt version: 1998;9(8)).
Sammanfattning
Baserat på fyra jämförande randomiserade studier synes Gemzar i kombination med cisplatin ge vinster i tid till tumörprogress och överlevnad i storleksordningen 1-3 månader jämfört med vanligen använd cisplatinbaserad behandling. Säkerhetsmässigt medför Gemzar ökad risk för trombocytopeni och lungtoxicitet, vilket dock ej bedöms överväga behandlingsvinsterna.
Läkemedelsverkets värdering
Gemzar ger ett litet men kliniskt värdefullt tillskott till effekten av cytostatikabehandling vid avancerad icke småcellig lungcancer.
Ny indikation
Lokalt avancerad eller metastaserad icke småcellig lungcancer med doseringen 1 000 mg/m2 intravenöst upprepat en gång per vecka i tre veckor följt av en veckas uppehåll. Vid kombination med cisplatin kan gemcitabindosen behållas.
Klinik
Bakgrund
Gemzar innehåller gemcitabin som är en antimetabolit besläktad med cytarabin och har sedan några år varit registrerad i Sverige för indikationen avancerad pankreascancer. Ansökan om indikationsutvidgning till att omfatta icke småcellig lungcancer baserades på fyra jämförande randomiserade studier. Cytostatikabehandling vid avancerad icke småcellig lungcancer är omdiskuterad men metaanalyser visar att cisplatinbaserad terapi kan ge överlevnadsförlängning på knappt två månader.
Klinisk effekt
Patienterna i samtliga fyra studier (1-4) dominerades av män med en medelålder av cirka 60 år. Patienterna var i gott allmäntillstånd, flertalet var i stadium IV och hade tidigare ej cytostatikabehandlats. Studerade variabler var tumörrespons, tid till tumörprogress och överlevnad. Livskvalitetsdata insamlades men har ännu inte redovisats förutom för en studie.
Den första studien (1) omfattade 147 patienter och jämförde Gemzar singelbehandling med dosering som ovan med cisplatin 100 mg/m2 dag 1 i kombination med etoposid 100 mg/m2 dag 1- 3 med cykellängd 28 dagar. Objektiv tumörremission sågs hos 17% i Gemzargruppen mot 15% i kombinationsgruppen. Mediantid till tumörprogress var 4,2 mot 4,1 månader och median överlevnadstid 6,3 månader i Gemzargruppen jämfört med 7,3 månader i kombinationsgruppen. Skillnaderna var inte statistiskt signifikanta.
Den andra studien (2) omfattade totalt 522 patienter. I denna studie jämfördes Gemzar med dosering som ovan i kombination med cisplatin 100 mg/m2 dag 1 med cykellängd 28 dagar med cisplatin enbart i samma dosering som i kombinationen. Objektiv tumörremission observerades hos 31% i kombinationsarmen mot 9% för cisplatin enbart (p<0,0001). Median tid till tumörprogress var signifikant bättre för kombinationsarmen, 5,6 mot 3,7 månader (log rank p=0,004) liksom median överlevnadstid, 8,7 mot 7,6 månader (log rank p=0,0216).
Den tredje studien (3) omfattade 135 patienter och jämförde Gemzar i doseringen 1 250 mg/m2 dag 1 och 8 i kombination med cisplatin 100 mg/m2 dag 1 med cykellängd 21 dagar med samma cisplatindos i kombination med etoposid 100 mg/m2 dag 1-3 och med samma cykellängd. Objektiv tumörremission sågs hos 41% av patienterna i Gemzararmen mot 21% i referensarmen (p=0,0167). Median tid till tumörprogress var 7,9 mot 4,6 månader i dessa behandlingsarmar (Wilcoxon p=0,0263) och median överlevnadstid 8,7 mot 7,0 månader (Wilcoxon p=0,1935).
Den fjärde studien (4) inkluderade 300 patienter och jämförde singelbehandling med Gemzar i nu godkänd dosering plus understödjande terapi med understödjande terapi enbart. 58% av patienterna i kontrollgruppen radioterapibehandlades inom två månader mot 9% i Gemzargruppen. Objektiv tumörremission sågs hos 18% av Gemzarbehandlade patienter. Median överlevnad var likvärdig i båda grupperna, 6,5 månader i Gemzararmen och 6,2 månader i kontrollarmen. Livskvalitetsrespons baserat på en minst 25% förbättring i patientrapporterad skattningsskala för lungcancerrelaterade besvär efter två månader sågs hos 33% av patienterna i Gemzararmen mot 13% i kontrollarmen. Avseende dyspné var Gemzar dock snarast sämre.
Säkerhet
Jämfört med cisplatin/etoposid var Gemzar singelbehandling säkerhetsmässigt likvärdig med undantag för dyspné för vilket incidensen rapporterad allvarlig biverkan var 19% för Gemzar mot 8% för kombinationen. Incidensen av stegring av alkaliskt fosfatas, ALAT och ASAT var även högre för Gemzar, dock nästan enbart av lindrig grad. Allvarlig hematologisk toxicitet var ovanlig i båda grupperna. Andelen patienter sjukhusvårdade för neutropen feber var 0% för Gemzar mot 7% för cisplatin/etoposid.
Jämfört med cisplatin enbart gav kombinationen Gemzar/cisplatin mer allvarlig hematologisk toxicitet (trombocytopeni 51 mot 3%, neutropeni 58 mot 5%). Andelen patienter sjukhusvårdade för neutropen feber var 4% för Gemzar/cisplatin mot 1% för cisplatin enbart. Likaså var allvarlig lung- och hjärttoxicitet samt neurologisk toxicitet något vanligare för kombinationen än för cisplatin enbart, dock med incidenser vanligen under 10%.
Gemzar/cisplatin var väsentligen jämförbart med etoposid/cisplatin avseende biverkningsprofil också inkluderande hjärt- och lungtoxicitet. Allvarlig trombocytopeni var dock vanligare för Gemzarkombinationen, 55 mot 13%. Andelen patienter sjukhusvårdade för neutropen feber var 7% för Gemzar/cisplatin mot 12% för cisplatin/etoposid.
Slutsats
Gemzar som tillägg till cisplatin enbart ger en kliniskt relevant vinst i tid till tumörprogress och överlevnad omfattande 1-2 månader och jämfört med den ofta använda kombinationen cisplatin/etoposid förefaller Gemzar/cisplatin ge vinster i dessa variabler med upp till tre månader. I absoluta tal är vinsterna små men ställt i relation till tidigare behandlingsresultat bedöms Gemzar i kombination med cisplatin kunna representera ett framsteg i behandlingen av avancerad icke småcellig lungcancer.
Litteratur
1. Manegold C et al. Single-agent gemcitabine versus cisplatin-etoposide: Early results of a randomised phase II study in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Annals of Oncology 1997;8:525-9.
2. Sandler A et al. Significantly higher survival with gemcitabine-cisplatin vs cisplatin in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Final reults from an international randomized III study. Annals of Oncology 1998;9(Suppl4):85.
3. Gonzalez-Baron M et al. Phase II activity of gemcitabine + cisplatin in advanced non-small lung cancer (NSCLC). 8th World Conference on Lung Cancer. 1997;18(Suppl1):20.
4. Anderson H et al. Phase III study of gemcitabine (Gemzar) versus best supportive care (BSC) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 8th World Conference on Lung Cancer 1997;18(Suppl1):9.