Fuzeon (enfuvirtid)

Sammanfattning

Fuzeon är det första godkända preparatet i en ny klass av antiretrovirala läkemedel, så kallade fusionshämmare. Fuzeon registrerades efter en förkortad bedömning eftersom ett medicinskt behov av ytterligare antiretrovirala läkemedel föreligger.
Fuzeon binder till hiv-virusets cellyta (gp41). Därvid omöjliggörs fusionen mellan virus och målcellen varvid virusgenomets förflyttning från viruspartikeln till målcellen förhindras.

Fuzeon är godkänt för behandling av hiv-1 positiva patienter vars virus utvecklat resistens mot tillgängliga antiretrovirala kombinationsterapier innefattande minst ett läkemedel ur vardera av följande antiretrovirala klasser; proteashämmare, icke-nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare och nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare, eller som visat intolerans mot tidigare antiretroviral behandling. Fuzeon administreras som subkutan injektion två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Den kliniska effekten av Fuzeon har undersökts i två multicenterstudier med 995 patienter varav 661 behandlades med Fuzeon där Fuzeon kombinerades med en individuellt optimerad bakgrundsbehandling (OB) av antiretrovirala läkemedel. Patienterna hade tidigare behandlats extensivt under i genomsnitt sju år och med i medeltal 12 olika hiv-läkemedel.

Efter 48 veckors behandling hade 18,3 % av patienterna behandlade med Fuzeon+OB icke-detekterbart hiv-RNA (<50 hiv-RNA kopior/mL) i blodet jämfört med 7,8 % av patienter behandlade med endast bakgrundsterapi. I studierna var behandlingseffekten bättre när Fuzeon gavs i kombination med minst två andra aktiva hiv-läkemedel.

Majoriteten av patienterna i studierna utvecklade lokala reaktioner vid injektionsstället. Enbart 3 % avbröt dock behandlingen på grund av detta. Den grupp som behandlades med Fuzeon i kombination med andra hiv-läkemedel uppvisade en förhöjd frekvens av pneumonier jämfört med kontrollgruppen.
En skärpt säkerhetsövervakning av incidensen av bakteriella pneumonier är viktig under uppföljningsperioden efter godkännandet.

Som resultat av den förkortade handläggningen kvarstår ett antal frågor för företaget att besvara. Bland annat planeras en uppföljande studie med syfte att undersöka förekomsten av bakteriella infektioner inklusive pneumoni, men också andra infektioner såsom bältros och candida, vid Fuzeonbehandling.

Läkemedelsverkets värdering

Fuzeons verkningsmekanism baseras på en ny farmakologisk princip och ses som ett värdefullt tillskott vid behandlingen av hiv-1 infekterade patienter. Fuzeon är indicerat i kombination med annan antiretroviral behandling till patienter infekterade med hiv-1 virus som visat resistens mot minst ett läkemedel från varje läkemedelsgrupp eller där patienten visat intolerans mot tidigare behandling.
Effekten av Fuzeon i funktionell monoterapi har i studier visats ha betydligt kortare duration än i behandlingskombination med andra effektiva antiretrovirala läkemedel. Fuzeon bör därför ges till patienter där minst två andra antiretrovirala läkemedel har effekt.

Den ökade frekvensen av vissa bakteriella infektioner, såsom bakteriell pneumoni, som sågs i studierna utgör ett observandum och måste hållas under noggrann övervakning.

Indikationer

Fuzeon är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter infekterade med hiv-1 som har fått behandling med och som inte svarat på behandlingar som innefattat minst ett läkemedel från vardera av följande antiretrovirala klasser; proteashämmare, icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) och nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI), eller som varit intoleranta mot tidigare antiretrovirala behandlingar.

Rekommenderad dos

Fuzeon ges som subkutan injektion två gånger dagligen. För vuxna och ungdomar 16 år är den rekommenderade dosen 90 mg vid varje injektionstillfälle. Erfarenhet saknas för patienter >65 års ålder och barn <6 år.
Vid behandling av barn >6 års ålder och ungdomar har Fuzeon doserats efter kroppsvikt (Tabell I). Erfarenheten av Fuzeonbehandling är dock mycket begränsad i dessa åldersgrupper. Vid nedsatt njurfunktion krävs ingen dosjustering för patienter med kreatininclearance som överstiger 35 mL/min. Data saknas för dosrekommendationer till patienter med kreatininclearance under 35 mL/min och för patienter i dialys, liksom för patienter med nedsatt leverfunktion.

Farmakodynamik

Hiv replikationen initieras av att viruspartikeln fäster vid målcellens ytmembran via CD4-receptorn och co-receptorerna CXCR4 och CCR5. Glykoprotein (gp) 120 är den virala struktur som fäster till målcellens yta medan gp 41 fungerar som ankare mellan gp 120 och viruscellen. Gp 41 innefattar en fusionspeptid vid N-terminala änden och två Heptad Repeat (HR) regioner (HR1 och HR2). Adhesionen mellan gp 120 och målcellen resulterar i en konfigurationsförändring av gp 120 samt vidhäftning till co-receptor. Detta leder i sin tur till förändring av gp 41 och fusion av de två HR-regionerna, vilket är en förutsättning för en fullständig virus-målcell fusion. Först då kan hiv-RNA överföras från virus till målcellen.

Den 36 aminosyror långa sekvensen som utgör enfuvirtid är deriverad från del av HR 2-regionen som binder till HR 1. Fuzeon binder också till HR 1 och omöjliggör därvid fusionen mellan HR 1 och HR 2 och därmed förhindras fusionen mellan virus och cellmembran.

Fuzeons antivirala aktivitet har visats både in vitro och in vivo. Enfuvirtids anti hiv-1 effekt har dokumenterats i human lymfoblastoid cellinje. Ingen cytotoxisk effekt av enfuvirtid har visats.

Viral resistens

Enfuvirtid har en annan verkningsmekanism än tidigare godkända hiv-läkemedel och således föreligger ingen korsresistens mot dessa. Utveckling av resistens mot enfuvirtid har dock visats såväl in vitro som in vivo.

Farmakodynamiska interaktioner

In vitro effekten av enfuvirtid är additativ eller synergistisk i kombination med något av läkemedlen från de tre övriga antiretrovirala läkemedelsklasserna.
 
Tabell I. Barndosering

Farmakokinetik

Biotillgängligheten av enfuvirtid efter subkutan administrering av 90 mg i bukhuden är 84 %. Absorptionen är jämförbar vid subkutan injektion i buken, låret och armen. Vid administrering av 90 mg två gånger dagligen var maximal plasmakoncentration i genomsnitt cirka 5 µg/mL och dalkoncentrationen cirka 3 mg /mL.

Distributionsvolymen är låg, 5,5 L. Enfuvirtid är till 92 % bundet till plasmaproteiner. Då enfuvirtid är en peptid förväntas den brytas ner till sina aminosyra-beståndsdelar, med efterföljande återvinning av aminosyror i kroppen. Clearance för enfuvirtid efter intravenös administrering av 90 mg var 1,4 L/timme och eliminationshalveringstiden var 3,2 timmar.

Farmakokinetiken för enfuvirtid har inte studerats hos patienter över 65 års ålder, hos patienter med nedsatt leverfunktion eller hos de med allvarligt nedsatt njurfunktion. Clearance för enfuvirtid påverkas inte i någon kliniskt relevant utsträckning av lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos barn resulterade en dos på 2 mg/kg två gånger dagligen (maximalt 90 mg två gånger dagligen) i plasmakoncentrationer som liknar de som erhölls hos vuxna patienter vid doseringen 90 mg två gånger dagligen.

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner förväntas vid samtidig administrering av enfuvirtid och läkemedel som metaboliseras via CYP450-enzymer.

Prekliniska data

Prekliniska studier visade inte på några särskilda risker avseende allmäntoxicitet eller reproduktionseffekter. Enfuvirtid har inte studerats för karcinogenicitet. In vitro studier har visat att enfuvirtid kan stimulera leukocyter via formylpeptidreceptorn, men den kliniska relevansen av detta är inte känd. En immunotoxisk potential hos enfuvirtid kan ej uteslutas och godkännandet har därför kopplats till krav på ytterligare prekliniska studier av immunotoxicitet och karcinogenicitet.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen i Fuzeon, enfuvirtid, är en syntetisk peptid omfattande 36 aminosyror vilken är deriverad från virusproteinet gp 41. Substansen är en kiral molekyl bestånde av naturligt förekommande aminosyror. Enfuvirtid är olösligt i rent vatten och lösligheten är pH-beroende.

Klinik

Bakgrund

Det första hiv-läkemedlet registrerades redan 1987 och därefter registrerades ytterligare nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (NRTI) i början av 1990-talet. I mitten på 1990-talet introducerades proteashämmarna (PI) och därmed inleddes den fortfarande rådande behandlingsstrategin som innebär att tre till fyra aktiva läkemedel kombineras. Emellertid har såväl långtidsbiverkningar som resistensutveckling blivit ett allt större problem för de hiv-infekterade patienterna. Fuzeon tillhör en ny grupp av läkemedel som har en biverkningsprofil som skiljer sig från de övriga hiv-läkemedlen och som saknar korsresistens mot dessa.
I studierna kombinerades Fuzeon med perorala hiv-läkemedel för att mer effektivt ge en varaktig hämning av virusreplikationen.

Klinisk effekt

Effekten av enfuvirtid har undersökts i två öppna, randomiserade multicenterstudier med likartad studiedesign för att underlätta analys av det sammanslagna materialet. Studierna utfördes i Nordamerika, Mexiko och Brasilien (TORO 1) respektive Europa/Australien (TORO 2). Patienterna randomiserades (2:1) till att behandlas 48 veckor med Fuzeon i kombination med optimerad bakgrundsterapi (enfuvirtid+OB) eller endast med optimerad bakgrundsterapi (OB). Patienterna som inkluderades i studierna hade under flera år behandlats med olika antiretrovirala läkemedelskombinationer.

Den optimerade bakgrundsbehandlingen var individualiserad och baserades på patientens tidigare behandlingserfarenhet och på genotypisk och fenotypisk resistensanalys av den eller de hiv-stammar som isolerats från varje patient.
I studierna inkluderades totalt 995 patienter, varav 661 behandlades med enfuvirtid; 7,7 % respektive 12,7 % var kvinnor och majoriteten av patienter var kaukasier, 83 % respektive 94,6 %. Medelåldern varierade mellan 42,1 år och 43,2 år.

Patienterna hade i medeltal tidigare behandlats med 12 hiv-läkemedel under en genomsnittlig behandlingstid på drygt sju år (min: 1,1 år; max 15,7 år).

De primära behandlingsmålen var:
Att visa att enfuvirtid tillsammans med optimerad bakgrundsbehandling gav ytterligare sänkning på minst 0,5 log₁₀ kopior/mL av hiv-1 RNA jämfört med kontrollarmen efter 24 veckors behandling.

Att visa att effekten av enfuvirtid+OB-behandlingen var varaktig, mätt som procent av patienterna som svarade med virus nivå a) <50 kopior/mL; b) 50-400 kopior/mL; c) 1 log₁₀ minskning av hiv-1 RNA-nivån jämfört med utgångsvärdet men >400 kopior/mL; eller d) hade virologisk svikt vid 24 veckors behandling med kvarstående eller förbättrat svar vid vecka 48.

De sekundära behandlingsmålen var:
Att bestämma andelen patienter (%) med 1,0 log₁₀ sänkning av log₁₀ plasma hiv-1 RNA; plasma hiv-1 RNA <400 kopior/mL; och plasma hiv-1 RNA <50 kopior/mL efter 24 och 48 veckors behandling.

Att jämföra säkerheten vid behandling med enfuvirtid+OB och enbart OB vid 24 och 48 veckors behandling.

Resultat

Efter 24 veckors behandling hade 15,9 % i enfuvirtid+OB-gruppen jämfört med 6,3 % i OB-gruppen hiv-1 icke-detekterbart hiv-RNA (hiv-RNA <50 kopior/ml) (Tabell II).

Tabell II. Andelen (%) "Responders" efter 24 veckors behandling.
(Data från TORO 1 och TORO 2 sammanslagna.)

Två på varandra följande besök krävdes för att bekräfta virologiskt svar.
 
Efter 48 veckors behandling hade andelen som svarat på behandling med icke-detekterbart hiv-RNA ökat till 18,3 % i enfuvirtid+OB-gruppen jämfört med 7,8 % i OB-gruppen (Tabell III).
 
Tabell III. Andelen (%) "Responders" efter 48 veckors behandling.
(Data från TORO 1 och TORO 2 sammanslagna.)

Av de patienter som svarade på behandling med hiv-RNA <50 kopior/mL vid 48 veckor hade 10,4 % respektive 4,5 % <50 kopior/mL redan efter 24 veckors behandling. Efter 48 veckors behandling tillkom således patienter med terapisvar, 7,9 % i behandlingsgruppen och 3,3 % i kontrollgruppen, medan några patienter som tidigare svarat på behandlingen utvecklat terapisvikt.

I de studier som genomförts undersöktes också korrelationen mellan antalet perorala läkemedel för vilka patientens virusstam var känslig och behandlingsresultatet, vilket förbättrades om känslighet för minst två andra hiv-läkemedel förelåg (Tabell IV).
 
Tabell IV. Andel responders i relation till antalet aktiva hiv-läkemedel i bakgrundsbehandlingen vid vecka 24.

* p-värdet för skillnaden i effekt mellan behandlingsarmarna <0,05

Säkerhet

I studierna var den vanligaste rapporterade biverkningen lokal irritation vid injektionsstället, vilket drabbade 98,3 % av patienterna. Besvären var mest uttalade under de första veckorna av behandlingen. De vanligaste symtomen var erytem (91,7 %), induration (90,6 %) och knutor och cystor (81,4 %). Analgetikakrävande lokala reaktioner upplevdes av 11,5 % av patienterna. Endast 3 % av patienterna avbröt Fuzeonbehandlingen i förtid på grund av lokala reaktioner.

Behandlingsrelaterad eosinofili var betydligt vanligare hos patienter som fick enfuvirtid+OB (11,2 %) jämfört med patienter som enbart fick OB (2,4 %). I samtliga studierna rapporterades också fem patienter med allvarliga biverkningar förenliga med överkänslighetsreaktioner mot enfuvirtid såsom hudutslag, feber, kräkningar, illamående, frossa och lågt blodtryck, förhöjning av levertransaminaser och misstänkt immunkomplex-reaktion (andningspåverkan och glomerulonefrit). Reaktionerna debuterade i en till åtta veckor efter terapistart. Hudutslag och feber var vanligast förekommande. Tre patienter återfick symtomen vid förnyad exposition av Fuzeon.

Totalt uppvisade flertalet patienter behandlingsrelaterade biverkningar, 81,1 % behandlade med enfuvirtid+OB och 71,9 % behandlade med enbart OB. Förutom lokala reaktioner vid injektionsstället och eosinofili var det ingen skillnad i biverkningsfrekvens mellan grupperna. För vissa specifika bakteriella infektioner påvisades en skillnad mellan terapigrupperna medan detta inte var fallet för ospecificerade bakteriella infektioner. Pneumoni, hudinfektioner och sinuit förekom i ökad omfattning bland patienter behandlade med enfuvirtid+OB jämfört med bara OB.

En uppföljande studie med syfte att undersöka förekomsten av pneumoni men också andra infektioner som bältros och candidainfektioner vid Fuzeonbehandling planeras.