Forsteo är godkänt för behandling av osteoporos. (Tryckt version: 2003;14(6)).
Sammanfattning
Forsteo (teriparatid), ett bioteknologiskt framställt fragment av det naturliga paratyroideahormonet, har godkänts inom EU för behandling av manifest (etablerad) osteoporos (t-score <-2,5 och en eller flera frakturer beroende på benskörhet) hos kvinnor efter menopaus. Man har i kliniska studier demonstrerat en reducerad incidens av kotfrakturer men signifikant förebyggande effekt av höftfrakturer har ej visats. Under 19 månaders behandling reducerades antalet patienter med röntgendiagnosticerade kotfrakturer från 14,3 % i placebogruppen till 5 % i gruppen som fick teriparatid i rekommenderad dos. Med hänsyn till att det rör sig om en ny behandlingsprincip som ger ökad bennybildning och där långtidserfarenheten ännu är begränsad är det viktigt att behandlingsrekommendationerna följs, vilket bl.a. innebär en total behandlingstid om 18 månader. Behandling skall kombineras med kalcium och D-vitamintillförsel om födointaget av dessa ämnen är otillräckligt. Efter avslutad teriparatidbehandling kan annan osteoporosbehandling som t.ex. antiresorbtiv behandling med bifosfonater ges. Det finns ingen erfarenhet av upprepad teriparatidbehandling och sådan rekommenderas tills vidare ej.
Läkemedelsverkets värdering
Behandling med teriparatid vid manifest osteoporos hos postmenopausala kvinnor innebär en ny behandlingsprincip som torde vara ett intressant alternativ framförallt för kvinnor med hög frakturrisk. Studier där effekten i form av frakturincidens jämförs med bifosfonatbehandling saknas men den frakturförebyggande effekten förefaller vara åtminstone lika god.
Verksam beståndsdel
Teriparatid är en peptid som framställs med rekombinant DNA-teknik ur en transformerad cellinje från E. coli. Peptiden är identisk med den 34 aminosyror långa N-terminala delen av endogent humant paratyroideahormon.
Indikationer
Behandling av manifest osteoporos hos postmenopausala kvinnor. Incidensen av vertebrala frakturer reduceras signifikant men detta har ej visats för höftfrakturer.
Dosering
Rekommenderad dosering är 20 mikrogram en gång dagligen administrerat subkutant i lår eller buk. Behandlingstiden med teriparatid skall inte överskrida 18 månader.
Klinik
Klinisk effekt
I en mindre dostitreringsstudie av 51 postmenopausala kvinnor gavs teriparatid i sex olika doser i intervallet 6 µg/dag till 60 µg/dag eller placebo i sex veckor. För doserna 15-40 µg/dag sågs signifikanta stegringar av biokemiska markörer för bennybildning (procollagen type I C-propeptide [PCIP], bone-specific alkaline phosphatase [BSAP]) och man såg även en ökning av benmineralhalten (BMD) vid dessa doser. I fasIII studierna valde man att studera doserna 20 och 40 µg/dag.
I den trearmade pivotala fasIII studien (GHAC-studien, teriparatid 40 µg/dag, 20 µg/dag, placebo) inkluderades 1637 postmenopausala kvinnor (sedan åtminstone fem år) med etablerad osteoporos (1). Nittio procent av kvinnorna hade en eller flera kotfrakturer vid studiens början. Samtliga erhöll 1000 mg kalcium och minst 400 IE D-vitamin dagligen. Primär effektvariabel var andelen patienter med nya kotfrakturer upptäckta vid central blindad bedömning av röntgenbilder. Frakturerna graderades efter svårighetsgrad. Efter en behandlingsperiod på upp till 24 månader (median 19 månader) visades en signifikant sänkning av antalet kotfrakturer. Resultaten sammanfattas i tabell nedan och motsvarar en relativ risk i gruppen 20 µg/dag jämfört med placebo på 0,35 (95 % CI 0,22; 0,55) för en eller flera nya kotfrakturer eller 0,23 (95 % CI 0,09; 0,60) för flera nya kotfrakturer.
Resultaten motsvarar vidare att 11 (95 % CI, 8; 18) kvinnor måste behandlas under en mediantid av 19 månader för att förhindra en eller flera nya kotfrakturer.
Någon signifikant skillnad i effekt mellan doserna 20 respektive 40 µg/dag sågs inte. Vidare noterades en signifikant reduktion av extravertebrala frakturer sammanslagna jämfört med placebo för båda doserna teriparatid men signifikanta effekter på någon enskild extravertebral frakturlokalisation sågs inte (te.x. för höftrakturer).
Benmineralhalten (BMD) i ländkotpelaren och i höften hade efter 19 månaders behandling ökat signifikant med 9 % respektive 4 % jämfört med placebo. I distala radius minskade BMD signifikant i 40 µg dosguppen jämfört med placebogruppen och en tendens till minskning fanns även i 20 µg gruppen.
Efter en mediantid på 18 månader efter studiens avslutande fann man en signifikant sänkning (relativ reduktion 41 %) av antalet patienter med en eller flera kotfrakturer jämfört med placebogruppen, tydande på en bibehållen effekt efter avslutad behandling.
Till en jämförande studie mellan teriparatid 40 µg/dag och alendronate 10 mg/dag oralt rekryterades 146 postmenopausala kvinnor (2). Samtliga behandlades parallellt med kalcium och D-vitamin. BMD ökade signifikant mer i teriparatidgruppen än i alendronategruppen (genomsnittliga ökningar på 12,2 respektive 5,6 %). Några frakturdata från denna studie föreligger inte.
Effekten vid osteoporos hos män undersöktes i en studie av 437 män med hypogonadal eller idiopatisk osteoporos (t-score <2 SD i ländrygg och/eller höft) i en trearmad studie (teriparatid 40 µg/dag, 20 µg/dag, placebo) (3). Alla patienter behandlades med kalcium och D-vitamin. Efter en behandlingstid på 12 månader hade BMD i ländryggpelaren och höften signifikant ökat med 5 % respektive 1 % i 20 µg gruppen jämfört med placebo. Liknande ökningar sågs i 40 µg gruppen. Någon signifikant effekt på frakturincidensen fann man inte. Resultaten har inte ansetts kunna ligga till grund för ett godkännande av teriparatidbehandling av osteoporos hos män. Beträffande könsskillnader se även under avsnittet farmakodynamik.
Frekvens kotfrakturer hos postmenopausala kvinnor, GHAC-studien
|
Antal (%)
med fraktur |
Absolut
Riskreduktion |
Relativ
riskreduktion |
|
|
Placebo
n=448 |
tp 20 µg
n=444 |
tp 40 µg
n=434 |
tp 20 µg |
tp 40 µg |
tp 20 µg |
tp 40 µg |
|
Nya frakturer |
64
(14,3 %) |
22
(5,0 %) |
19
(4,4 %) |
9,3 % |
9,9 % |
65 % |
69 % |
|
Multipla nya frakturer |
22
(4,9 %) |
5
(1,1 %) |
3
(0,7 %) |
3,8 % |
4,2 % |
77 % |
86 % |
|
Nya moderata el. svåra frakturer |
42
(9,4 %) |
4
(0,9 %) |
9
(2,1 %) |
8,5 % |
7,3 % |
90 % |
78 % |
|
Nya svåra frakturer |
14
(3,1 %) |
0
(0,0 %) |
3
(0,7 %) |
3,1 % |
2,4 % |
100 % |
77 % |
Säkerhetsvärdering
De vanligaste rapporterade biverkningarna i de kliniska studierna var illamående, smärtor i armar och ben, huvudvärk och yrsel. Några tydliga skillnader jämfört med placebo sågs dock inte.
En mindre övergående förhöjning av S-kalcium efter teriparatidinjektionen observerades i de kliniska studierna med återgång till utgångsvärdet efter 16-24 timmar och rutinkontroller av S-kalcium under behandlingen har inte bedömts vara motiverade. Däremot rekommenderas kontroll av S-kalcium inför behandling. Med hänsyn till att en viss ökning av kalciumutsöndringen i urinen kan förkomma rekommenderas försiktighet vid behandling till patienter med aktiv eller nyligen aktiv njurstenssjukdom.
Hyperparatyroidism utgör en kontraindikation mot behandling.
Två fall av Mb Paget diagnostiserades av vilka ett bedömdes ha möjligt samband med behandlingen. Det ter sig angeläget att utesluta misstanke om Mb Paget vid ställningstagande till teriparatidbehandling med klinisk undersökning och kontroll av alkaliska fosfataser.
Försiktighet skall också iakttas vid måttligt nedsatt njurfunktion och vid svår njurfunktionsnedsättning är teriparatid kontraindicerat.
Ett potentiellt säkerhetsproblem som diskuterats ingående har varit att man i en tvåårsstudie på råtta fann en behandlings- och dosrelaterad ökning av osteosarkom. När dessa resultat framkom avbröts samtliga pågående kliniska studier. Inga bentumörer sågs sedermera hos apor som behandlats i 18 månader och i en förnyad råttstudie sågs inga benneoplasier om behandling i relevanta doser påbörjades efter sex månaders ålder. Inga osteosarkom har observerats i de kliniska studierna eller under uppföljningsstudien efter behandlingen. Den samlade bedömningen i CPMP är att säkerheten med avseende på risken för bentumörer är tillfredställande belagd för rekommenderade doser och för rekommenderad behandlingstid (upp till 18 månader). Det är givetvis av yttersta vikt att alla fall av misstänkta eller konstaterade bentumörer under eller efter teriparatidbehandling rapporteras.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Teriparatid bedöms utöva sin effekt på samma sätt som endogent parathormon, dvs. via stimulering av parathormonreceptorer åstadkoms en stimulerad bennybildning genom en direkt osteoblaststimulerande effekt. Humana farmakodynamiska studier med teriparatid visar att en ökad mineralbenmassa erhålls, vidare ses en snabb ökning av bennybildningsmarkörer och en sekundär stegring av benresorbtionsmarkörer. De sammantagna farmakodynamiska resultaten visar dock att man sannolikt genom den pulsatila tillförseln av teriparatid, delvis kan separera bennybildning och bennedbrytning så att bennybildningen överväger varigenom den eftersträvade farmakodynamiska effekten uppnås.
Teriparatid givet subkutant har hög biotillgänglighet (95 %) och absorberas snabbt med Cmax efter cirka 30 minuter och halveringstiden uppskattas till en timme. Eliminationen sker såväl hepatiskt som extrahepatiskt.
Det förefaller föreligga en könsskillnad med lägre absorbtion och mindre uttalade effekter på flera av de farmakodynamiska markörerna hos män jämfört med kvinnor vid en viss dos.
Litteratur
1. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta FR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;334(19):1434-41.
2. Body J, Gaich G, Scheele W, et al. A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone(1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(10):4528-35.
3. Orwoll E, Scheele WH, Paul S et al. Brief therapy with recombinant human parathyroid hormone (1-34) increases lumbar spine bone mineral density in men with idiopathic or hypogonadal osteopenia. J Bone Miner Res 2001;16(Suppl. 1):S221.