Foradil innehåller formoterol, en uttalat selektiv och potent beta2-receptoragonist med lång effektduration. Medlet är avsett att användas som tillägg till inhalationssteroider för att ge lindring av bronkobstruktivitet vid bronkialastma när behandling med sådana ej givit tillräcklig effekt. (Tryckt version: 1997;8(4)).
Sammanfattning
Foradil innehåller formoterol, en uttalat selektiv och potent beta2-receptoragonist med lång effektduration. Medlet är avsett att användas som tillägg till inhalationssteroider för att ge lindring av bronkobstruktivitet vid bronkialastma när behandling med sådana ej givit tillräcklig effekt.
Effekten, som sätter in snabbt, har framför allt studerats i tremånadersstudier på vuxna och barn, och effekten mätt som PEF och FEV1, är mer långvarig och statistiskt signifikant större än den som erhålls av salbutamol. Eftersom huvuddelen av de studerade patienterna haft milda till måttligt uttalade besvär och därför skattat sina symtom lågt i de använda skattningsskalorna, har det emellertid varit svårt att påvisa kliniskt påtagliga effektskillnader vid regelbunden behandling. Biverkningarna är desamma som de som ses vid behandling med andra beta2-agonister.
Erfarenheterna av längre tids behandling med Foradil under kontrollerade betingelser är begränsade liksom av behandling av svårare sjuka och av patienter med instabil astma. Jämförande studier med den långverkande beta2-agonisten salmeterol (Serevent) finns ej redovisade.
Läkemedelsverkets värdering
Behandling av astma bör primärt inriktas på den underliggande inflammatoriska processen i luftvägarna och utformas så att patienten hålls symtomfri på lägsta möjliga dos av inhalationskortikosteroider. Om patienten, trots optimal antiinflammatorisk behandling, inte kan hållas symtomfri rekommenderas tillägg av beta2-agonister. Foradil kan då utgöra ett värdefullt sådant tillägg till patienter med stabil astma, när en längre effekt än vad som erhålles av kortverkande beta2-agonister är önskvärd, t ex för patienter med nattliga astmabesvär.
Dosering en gång per dygn rekommenderas, om symtomen uppträder under en begränsad del av dygnet.
Verksam beståndsdel
Den aktiva beståndsdelen, formoterol, är en selektiv beta2-stimulerare, som är strukturellt besläktad med till exempel fenoterol och salbutamol. Formoterol är kiral och föreligger som ett racemat som utgörs av (R,R)- och (S,S)-enantiomererna. Fumaratsaltet av formoterol har låg löslighet i neutrala vattenlösningar, medan lösligheten är högre i basiska och högst i sura vattenlösningar.
Indikationer
Bronkobstruktiva symtom vid bronkialastma. Foradil kan ges för lindring av bronkobstruktivitet, som tillägg till inhalationssteroider när dessa ej givit tillräcklig effekt. Effektdurationen har i kliniska studier visats vara cirka tolv timmar.
Klinik
Den lägsta effektiva dosen hos vuxna är 6 µg, medan någon lägsta effektiva dos hos barn inte kunnat fastställas. Effekten sätter in snabbt, inom en minut när 12 och 24 µg ges och inom tre minuter när 6 µg ges. Motsvarande tider ses för kortverkande beta2-receptoragonister. Medeleffektdurationen är längre än tolv timmar för doserna 12 och 24 µg, medan effekten av 6 µg-dosen varar cirka nio timmar. I två studier studerades ansträngningsutlöst astma hos vuxna respektive barn, som tio respektive tolv timmar efter inhalation av Foradil 12 µg, salbutamol 400 µg eller placebo utsattes för ansträngningsförsök (1-2). Effekten värderades med hjälp av FEV1. Effekten av den kortverkande beta2-agonisten salbutamol kvarstod i 4-6 timmar. I båda försöken var Foradil överlägset såväl placebo som salbutamol. Toleransutvecklingen studerades därefter i en dubbelblind c-o-studie på 17 patienter med mild astma (3). Efter 14 dagars regelbunden behandling med Foradil 24 µg x 2 hade 80% av Foradils förmåga att motverka metakolininducerad bronkkonstriktion försvunnit. Någon jämförelse med kortverkande beta2-stimulerare avseende denna märkbara nedreglering av beta2-receptorns funktion finns ej redovisad.
Sammanlagt har fyra randomiserade dubbeblinda tremånadersstudier utförts, där effekten av Foradil jämförts med salbutamols (4-7). Jämförelser med salmeterol saknas. I två av studierna var patienterna vuxna, 18-79 respektive 18-74 år (1-2), där dosen 12 och 24 µg gavs, i en studie (3) studerades barn 5-13 år, som fick 12 och 6 µg, och i en studie (4) studerades speciellt äldre, 64-82 år gamla, som fick 12 och 24 µg. Den primära effektvariabeln, mätning av PEFR före morgondosen under veckan före varje återbesök vid fyra, åtta och tolv veckor, visade en statistiskt signifikant men liten skillnad (30-40 L/minut) jämfört med salbutamol.
Farmakodynamik
Formoterol är en potent selektiv adrenerg beta2-stimulerare. Den utövar en bronkdilaterande effekt hos patienter med reversibel luftvägsobstruktion. Effekten sätter in snabbt (inom 1-3 minuter) och kvarstår 12 timmar efter inhalation Vid terapeutiska doser ses endast tillfälligtvis obetydliga kardiovaskulära effekter.
Formoterol hämmar frisättningen av histamin och leukotriener från passivt sensibiliserad lungvävnad från människa. Vissa antiinflammatoriska egenskaper såsom hämning av ödem och ackumulering av inflammatoriska celler har observerats i djurförsök. Den kliniska betydelsen av detta är ej dokumenterad.
Hos människa förhindrar Foradil effektivt bronkospasm orsakad av inhalerade allergener, histamin, metakolin, kall luft eller fysisk ansträngning.
Farmakokinetik
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Efter inhalation av Foradil kommer troligen cirka 90% av inhalerat formoterol att sväljas och därefter absorberas i gastrointestinalkanalen. Farmakokinetiska karakteristika för perorala beredningar kommer därför i stort sett att vara tillämpliga på inhalationspulvret.
Perorala doser upp till 300 µg formoterolfumarat absorberas snabbt. Maximal plasmakoncentration av den oförändrade substansen nås 0,5-1 timme efter administration. 65% eller mer absorberas av en peroral dos av 80 µg.
Formoterols farmakokinetik förefaller linjär inom intervallet av undersökta perorala doser (20-300 µg). Upprepad peroral administrering av 40-160 µg dagligen ger ingen signifikant ackumulering av läkemedlet.
Efter inhalation av terapeutiska doser har formoterol inte kunnat detekteras i plasma med tillgängliga analysmetoder. Data från utsöndring i urinen antyder att inhalerat formoterol snabbt absorberas. Maximal utöndringshastighet efter doser om 12-96 µg nås inom 1-2 timmar efter inhalation.
Kumulativ utsöndring av formoterol i urinen efter administrering av inhalationspulvret (12-24 µg) och två olika aerosolberedningar (12-96 µg) indikerar att fraktionen som utsöndras oförändrat är oberoende av dosen.
Distribution
Formoterols bindning till plasmaproteiner är 61-64% (34% främst till albumin). Det föreligger ingen mättnad av bindningsställena i det koncentrationsintervall som nås med terapeutiska doser. Distributionsvolymen för formoterol har ej bestämts eftersom formoterol inte har injicerats intravenöst.
Metabolism
Formoterol elimineras huvudsakligen genom metabolisering; främst genom direkt glukuronidering. Även O-demetylering följd av glukuronidering förekommer. Enzymet som utför O-demetyleringen har inte identifierats.
Elimination
Total plasmaclearance för formoterol har ej bestämts. Elimination av formoterol från cirkulationssystemet synes vara polyfasisk. Baserat på plasma- eller blodkoncentrationer av formoterol sex, åtta eller tolv timmar efter peroral administration har halveringstiden uppmätts till 2-3 timmar. Från utsöndringshastigheten i urin mellan 3 och 16 timmar efter inhalation har halveringstiden beräknats till cirka 5 timmar.
Formoterol och dess metaboliter elimineras fullständigt. Cirka 2/3 av peroral dos återfinns i urinen och 1/3 i faeces. Efter inhalation utsöndras i medeltal 6-9% av dosen oförändrad i urinen. Renalt clearance av formoterol är 150 ml/min.
Säkerhetsvärdering
I dokumentationen redovisas data från totalt 1 516 personer, som behandlas med Foradil inhalationspulver. I studierna har 2,9% avbrutit på grund av biverkningar i formoterolgrupperna, 3,1% i salbutamolgrupperna och 1,9% i placebogrupperna. Orsakerna har framför allt varit astma och dyspné, huvudvärk, tremor, depression och hjärtklappning. De biverkningar som uppträder är desamma som kan förväntas vid behandling med beta2-agonister, såsom huvudvärk, hjärtklappning, tremor, agitation, sömnlöshet. De randomiserade kontrollerade studierna är alltför korta för en fullständig säkerhetsvärdering. I två av de tidigare refererade effektstudierna fortsatte patienterna därefter i öppna, icke-jämförande tolvmånadersstudier, där det primära syftet var att undersöka långtidstolerabiliteten hos patienterna. Endast tidigare kända biverkningar observerades. Erfarenheter från behandling som pågått i minst ett år är emellertid begränsade och redovisas för endast 1, 132 respektive 39 patienter i åldersgrupperna 13-18, 19-60 och över 60 års ålder. Urvalskriterierna i samtliga studier har varit sådana att patienter med svårare eller instabil astma inte har inkluderats. Eventuella interaktioner finns ej studerade.
Litteratur
1. Wallin et al. Thorax 1995;48:611-614.
2. Daugbjerg et al. Acta Paediatr 1996;85:684-687.
3. Steffensen et al. Allergy 1995;50:657-663.
4. de Blic et al. ERJ 1995;Vol 8: Suppl 19.
5. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.