Fendrix (vaccin mot hepatit B)

Sammanfattning

Fendrix är ett profylaktiskt vaccin mot hepatit B-virusinfektion hos patienter med njurinsufficiens (inklusive pre-hemodialys- och hemodialyspatienter) från 15 års ålder och uppåt. Dessa patienter utgör en högriskgrupp för hepatit B-exposition. De har också ett reducerat immunsvar mot hepatit B-vacciner. Vid vaccination med tidigare godkända hepatit B-vacciner har patienter med njurinsufficiens rekommenderats ett förstärkt immuniserings-schema med dubbel dos och fyra immuniseringar (mot normalt tre) för att uppnå skyddande immunitet. Fendrix innehåller samma hepatit B-ytantigen (HBsAg) kvalitativt och kvantitativt (20 µg) som övriga hepatit B-vacciner från samma tillverkare, men med ett nytt adjuvanssystem: AS04C (3-O-desacyl-4’-monofosforyllipid A (MPL) adsoberat på aluminiumfosfat). Den primära vaccinationsserien utgörs av fyra doser (0; 1; 2 och 6 månader).

I en jämförande studie visades att andelen pre-hemodialys- och hemodialyspatienter som uppnådde skyddande antikroppsnivå (anti-HBs = 10 IU/L) var högre i gruppen som vaccinerats med fyra doser Fendrix (90,9 %) än i gruppen som fått fyra dubbeldoser av ett konventionellt hepatit B-vaccin, Engerix-B, (84,4 %). Fendrix var också associerat med ett betydligt snabbare antikroppssvar och signifikant högre geometriska medeltitrar jämfört med Engerix-B (3 559 vs. 933 IU/L vid månad 7) (p < 0,001). Vid en uppföljning upp till 36 månader efter första vaccinationen hade 80,4 % av patienterna i Fendrix-gruppen fortfarande skyddande antikroppsnivåer jämfört med 51,3 % i kontrollgruppen. I kliniska studier på friska vuxna bekräftades Fendrix högre immunogenicitet. Fendrix tolererades i allmänhet väl, men var associerat med högre frekvens av lokala biverkningar än Engerix-B, framför allt vad gäller smärta vid injektionsstället, medan incidensen av systemiska biverkningar var jämförbar.

Läkemedelsverkets värdering

Fendrix är det enda godkända vaccinet mot hepatit B avsett för pre-hemodialys- och hemodialyspatienter. Eftersom immunsvaren är högre och av längre duration efter vaccination med Fendrix än med andra hepatit B-vacciner utgör Fendrix ett värdefullt tillskott för denna patientgrupp.

Verksam beståndsdel

1 dos (0,5 mL) av Fendrix innehåller:
Hepatit B-ytantigen^1,2,3 (20 mikrogram)
¹adjuvans AS04C innehållande: 3-O-desacyl-4’-monofosforyllipid A (MPL) (50 mikrogram)
²adsorberat på aluminiumfosfat (totalt 0,5 milligram Al³⁺)
³producerat i jästceller (Saccharomyces cerevisiae) med rekombinant DNA-teknik

Indikation

Fendrix är indicerat för aktiv immunisering mot hepatit B-virusinfektion (HBV) hos patienter med njurinsufficiens (inklusive pre-hemodialys- och hemodialyspatienter) från 15 års ålder och uppåt.

Dosering

Primärt immuniseringsschema

Fyra doser (0; 1; 2 och 6 månader) administrerade intramuskulärt i deltoideusregionen.

Boosterdos

Eftersom pre-hemodialys- och hemodialyspatienter är särskilt utsatta för HBV och löper högre risk att bli kroniskt infekterade, bör ytterligare boosterdoser övervägas för att säkerställa en skyddande antikroppsnivå definierad av nationella rekommendationer och riktlinjer.

Fendrix kan ges som en boosterdos efter primärvaccinering med antingen Fendrix eller något annat kommersiellt tillgängligt rekombinant hepatit B-vaccin.

Klinik

Bakgrund

Det finns cirka 250 000 kroniska dialyspatienter i EU och varje år beräknas 50 000 patienter påbörja dialysbehandling. Dessa siffror ökar med 4 % årligen. Dessutom uppskattas cirka 250 000 patienter med kronisk njurinsufficiens tillhöra gruppen pre-hemodialyspatienter. Under 2005 fanns i Sverige 2 591 patienter med hemodialysbehandling (Svenskt register för aktiv uremivård, Svensk Dialysdatabas).

Pre-hemodialys- och hemodialyspatienter exponeras för potentiellt kontaminerade blodprodukter och medicinsk utrustning i högre grad än andra patientgrupper och betraktas som en högriskgrupp för infektion med hepatit B-virus (HBV). Dessa patienter löper också ökad risk för att få kronisk infektion, cirka 60 % blir kroniska HBV-bärare mot < 5 % av friska vuxna personer. Profylaktisk hepatit B-vaccination rekommenderas därför rutinmässigt för denna patientgrupp. Eftersom personer med njurinsufficiens uppvisar ett reducerat immunsvar på hepatit B-vacciner används ett förstärkt immuniseringsschema med ökad antigenmängd (dubbel dos) och fler injektioner (n = 4) än till friska vuxna. Därutöver rekommenderas regelbunden monitorering av antikroppsnivån efter vaccinering för att ge påfyllnadsdoser så snart anti-HBs-nivån sjunkit under 10 IU/L. För att undvika detta tillvägagångssätt har ett hepatit B-vaccin med tillsats av ett nytt immunstimulerande komplex utvecklats. Fendrix innehåller således samma vaccinantigen som andra HBV-vacciner från samma tillverkare; HBsAg (Hepatitis B surface antigen) rekombinant framställt från jästceller (Saccharomyces cerevisiae), men också ett nytt adjuvanssystem (AS04C) bestående av MPL (3-O-desacyl-4´-monofosforyllipid A) adsorberat på aluminiumfosfat.

Klinisk effekt

Det kliniska programmet för Fendrix omfattade 23 studier, av vilka tio utvärderade modifierade vaccinformuleringar. Studiepopulationen innefattade huvudsakligen pre-hemodialys- och hemodialyspatienter men också patienter före levertransplantation och friska vuxna personer. Totalt vaccinerades 3 500 patienter med olika formuleringar av Fendrix medan 1 837 fick kontrollvaccinet (Engerix-B). Primär effektvariabel var andelen studiedeltagare som uppnådde seroprotektionsnivå (anti-HBs = 10 IU/L). Frekvensen seropositiva individer och geometriska medeltitrar (GMT) var sekundära variabler.

Dosbestämning

Dosrespons utvärderades i två kliniska studier med friska frivilliga försökspersoner 18-40 år. Fem olika formuleringar testades. Fyra av dessa innehöll 20 µg HBsAg och 0,5 mg aluminiumfosfat med 12,5 µg, 25 µg, 50 µg eller 100 µg MPL, medan den femte formuleringen innehöll 40 µg HBsAg, 0,5 mg aluminium och 50 µg MPL. En kontrollgrupp fick dubbel dos (2 × 20 µg) av ett registrerat HBV-vaccin (Engerix-B). Av formuleringarna med 20 µg HBsAg gav 50 och 100 µg MPL likvärdiga och högst immunsvar.  I de två grupper som fick 50 µg MPL visades 20 µg HBsAg inducera ett högre svar än 40 µg HBsAg. Baserat på dessa resultat valdes 20 µg HBsAg och 50 µg MPL för den slutgiltiga formuleringen.

Pre-hemodialys- och hemodialyspatienter

Immunogeniciteten hos Fendrix jämfördes med dubbeldoser (2 × 20 µg) av Engerix-B i en öppen randomiserad studie (1) inkluderande 165 pre-hemodialys- och hemodialyspatienter (15 år och äldre). Studiedeltagarna vaccinerades vid 0; 1; 2; och 6 månader och blodprov togs före första dos och en månad efter varje dos. Resultaten sammanfattas i Tabell I. Vid månad 7 hade 90,9 % av studiedeltagarna i Fendrixgruppen uppnått seroprotektion mot 84,4 % i Engerix-B-gruppen. Skillnaden mellan grupperna var inte statistiskt signifikant, men Fendrix visades inducera ett snabbare immunsvar och statistiskt signifikant högre GMT-nivåer vid månad 7 (p < 0,001). I uppföljningsstudien upp till 36 månader efter första vaccinationen uppvisade 80,4 % av deltagarna i Fendrix-gruppen fortfarande skyddande antikroppsnivåer, jämfört med 51,3 % i kontrollgruppen. Vid månad 36 var GMT-nivåerna 154,1 IU/L och 111,9 IU/L i Fendrix- respektive Engerix-B-gruppen, varav 58,7 % respektive 38,5 % av personerna hade anti-HBs-titrar = 100 IU/L. Färre patienter i Fendrix-gruppen behövde boosterdos (n = 1) under uppföljningsperioden än i Engerix-B-gruppen (n = 8).

Tabell I. Resultat från Studie HBV-MPL-032/042 (1)

¹M3 = månad 3, dvs. 1 månad efter tredje dosen, M7 = månad 7, dvs. 1 månad efter fjärde dosen M12 = månad 12, dvs. 6 månader efter fjärde dosen
²Seroprotektion = antiHBs = 10 IU/L
³Geometriska medeltitrar

I den pivotala studien uppnåddes således ej statistisk signifikans i den primära effektvariabeln, vilket sannolikt berodde på att studien dimensionerades baserat på ett antagande om lägre seroprotektionsfrekvens i kontrollgruppen (71 %) än de 84 % som uppnåddes. Nyttan av Fendrix påvisades dock övertygande i andra parametrar såsom signifikant högre GMT-nivåer, snabbare induktion av seroprotektion och längre persistens av immunsvaret.

Lot-to-lot consistency

I en dubbelblind randomiserad studie visades enhetlighet i tillverkningen av Fendrix baserat på immunogenicitet och säkerhet av tre satser av den slutgiltiga formuleringen jämfört med Engerix-B. Studien inkluderade 951 friska studiedeltagare randomiserade till fyra studiegrupper som fick tre vaccindoser (0; 1; 2 månader). Seroprotektionsfrekvens vid månad 3 var högre i Fendrix-grupperna jämfört med Engerix-B (94,9-97,5 % vs. 91,9 %) och GMT var tre gånger högre (876-1 118 vs. 221 IU/L). Fendrix inducerade också ett snabbare antikroppssvar med anti-HBs-nivåer = 10 IU/L hos 82 % vs. 55 % efter två vaccindoser.

Övriga studier

Kliniska prövningar där Fendrix jämförts med Engerix-B är också genomförda hos patienter som var planerade för levertransplantation (n = 93) samt patienter som inte svarat på tidigare hepatit B-vaccination (n = 145). Dessa studier var behäftade med brister, varför inte några definitiva slutsatser kunde dras (2,3).

Säkerhetsvärdering

En ökad lokal reaktogenicitet visades associerad med Fendrix jämfört med Engerix-B sannolikt beroende på det nya adjuvanssystemet innehållande MPL.

Säkerhetsuppföljning efter vaccination med Fendrix finns för 82 pre-hemodialys- och hemodialyspatienter och 713 friska personer från och med 15 års ålder. I samtliga studier gavs Engerix-B till kontrollgruppen.

I pre-hemodialys- och hemodialyspopulationen var incidensen av lokalreaktioner högre för Fendrix (41,8 %) än för Engerix-B (18 %), huvudsakligen beroende på fler rapporter om smärta vid injektionsstället (41 % vs. 13,2 %). Incidensen för rodnad och svullnad vid injektionsstället var jämförbar i båda grupperna. Frekvensen av systembiverkningar skiljde sig inte åt mellan grupperna och trötthet var vanligaste rapporterade symtom (16,4 % Fendrix vs. 16,7 % Engerix-B). Alla lokala och systemiska biverkningar rapporterades avslutade inom den stipulerade säkerhetsuppföljningen på fyra dagar. Ingen ökning av incidens eller allvarlighetsgrad av biverkningar efter upprepade doser i primärvaccinationsschemat kunde påvisas. Säkerheten av boosterdoser av Fendrix kunde inte utvärderas på grund av att för få doser givits.

Biverkningsprofilen skiljde sig inte åt hos pre-hemodialys- och hemodialyspatienter jämfört med friska personer. Även i denna grupp rapporterades fler lokala reaktioner på injektionsstället för Fendrix (69,8 %) jämfört med Engerix-B (43,4 %), medan incidensen av systemiska biverkningar var jämförbar.

Fendrix förväntas inte vara förenat med någon ökad risk för autoimmun sjukdom. Vid en granskning av säkerhetsdatabasen för adjuvanssystemet AS04 omfattande 13 730 exponerade individer kunde ingen ökning av autoimmuna sjukdomar påvisas jämfört med 7 604 icke-exponerade individer.

Ett antal faktorer har visat sig reducera immunsvaret mot hepatit B-vacciner. Dessa faktorer omfattar hög ålder, manligt kön, övervikt, rökning, administreringssätt och vissa kroniska underliggande sjukdomar. I likhet med andra HBV-vacciner bör serologisk testning utföras för patienter som löper risk att inte uppnå fullgott skydd efter avslutad primärimmunisering med Fendrix. Ytterligare doser bör övervägas för personer som inte svarar eller svarar suboptimalt på det rekommenderade vaccinationsprogrammet.

Referenser

1. Tong NK, Beran J, Kee, SA, et al. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients. Kidney Int 2005;68;(5):2298-303.
2. Nevens F, Zuckerman JN, Burroghs AK, et al. Immunogenicity and safety of an experimental adjuvanted hepatitis B candidate vaccine in liver transplant patients. Liver Transpl 2006;12(10):1489-95.

Av tillverkaren inlämnad ej publicerad dokumentation.