Ezetrol (ezetimib)

Sammanfattning

Den aktiva substansen i Ezetrol är ezetimib. Det är en ny substans med blodlipidsänkande egenskaper. Den exakta verkningsmekanismen är ofullständigt känd, men effekten är lokaliserad till tarmluddet i tunntarmen där upptaget av kolesterol blockeras. Förutom att upptaget av kolesterol minskar, så minskar också upptaget av växtsteroler. Ezetimib är indicerat i kombination med en statin till patienter med hyperkolesterolemi av olika typer, när statinbehandlingen enbart inte givit adekvat effekt och i monoterapi till patienter där statiner är olämpliga eller inte tolereras. Ezetimib är också indicerat som monoterapi vid homozygot familjär sitosterolemi (oförmåga att metabolisera växtsteroler).

Ezetimib i monoterapi sänkte LDL med 19%, och hos patienter med statinbehandling och som ej nått målvärdet på LDL, innebar tillägg av 10 mg exetimib att cirka 72% av patienterna nådde målvärdet mot cirka 19% för de med placebotillägg.

De biverkningar, som noterades vid monoterapi med ezetimib skiljde sig inte från dem man fann vid placebobehandling. I kombination med en statin, dominerade de för statiner typiska biverkningarna.

Läkemedelsverkets värdering

Ezetimib är ett nytt blodlipidsänkande läkemedel med en ej helt klarlagd verkningsmekanism. Det bedöms vara ett värdefullt tillskott för kombinationsbehandling tillsammans med statiner, framför allt till patienter som inte når målvärden på LDL-kolesterol med enbart statinbehandling. Vissa patientgrupper, som ej svarar tillräckligt bra på statiner, som t.ex. homozygot familjär hyperkolesterolemi och homozygot sitosterolemi, bedöms kunna ha särskild nytta av ezetimib. Några data avseende långtidseffekter på mortalitet eller morbiditet finns emellertid ännu inte, men sådana studier pågår.

Indikationer

Primär hyperkolesterolemi

Ezetrol givet tillsammans med en HMG-CoA reduktashämmare (statin) är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär) som inte är adekvat kontrollerade med en statin enbart.

Ezetrol i monoterapi är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär) hos vilka en statin anses olämplig eller inte tolereras.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

Ezetrol givet tillsammans med en statin, är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med HoFH. Annan kompletterande behandling (t. ex. LDL-aferes) kan ges.

Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)

Ezetrol är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med homozygot familjär sitosterolemi.

Några studier som påvisar Ezetrols förebyggande effekt med avseende på komplikationer av ateroskleros har ännu ej slutförts.

Dosering

Dosen är 10 mg dagligen.

Verksam beståndsdel

Ezetimibs kemiska namn är 1-(4-fluorofenyl)-3(R)-[ 3-(4-fluorofenyl)-3(S)-hydroxypropyl] -4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinon. Strukturformeln har följande utseende.

Farmakologiska egenskaper

Prekliniska data

Djurstudier har inte avslöjat något specifikt målorgan för toxiska effekter. Hos hundar som behandlats med höga doser under lång tid noterades att koncentrationen av kolesterol i gallan ökade två till tre gånger, men någon ökad frekvens av gallsten sågs ej.

Farmakokinetik

Ezetimib tas upp snabbt i tarmen och konjugeras i lever och tunntarm i hög utsträckning till den farmakologiskt aktiva glukuroniden. Maximal plasmakoncentration för denna metabolit uppträder efter en till två timmar. Biotillgängligheten kan inte anges eftersom substansen är i princip olöslig i vattenhaltiga medier. Ezetimib har liksom glukuroniden mycket hög plasmaproteinbindning (över 90%). De båda utsöndras i urin (15%) och via gallan i faeces (85%). En hög enterohepatisk recirkulation föreligger. Halveringstiden för ezetimib och glukuroniden är cirka 22 timmar.

Förhöjda plasmakoncentrationer av ezetimib och dess glukuronid ses i patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion, och behandling med ezetimib rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Interaktioner

I prekliniska studier har inte någon inducering av cytochrom P450 kunnat påvisas. Inga signifikanta interaktioner kunde ses med statiner. Däremot sågs en minskning av AUC för ezetimib vid samtidig tillförsel av kolestyramin. Fibrater ökade ezetimibkoncentrationen till knappt det dubbla, cyklosporin gav en mycket varierande AUC-ökning på mellan tre till åtta gånger.

Farmakodynamik

Ezetimib förhindrar upptaget av kolesterol och besläktade växtsteroler i tunntarmen genom en ofullständigt känd verkningsmekanism. Effekten blir emellertid en minskning av kolesteroltillförseln till levern, som i sin tur leder till en minskning av kolesterolnivåerna i levern och en ökning av kolesterolclearence från blodet.

Ezetimib i doser från 0,25 mg till 40 mg visade att blodlipidnivåerna av LDL sjönk med doser upp till 10 mg, men högre dos än så gav inga ytterligare effekter.

Figuren nedan visar dos-respons-förhållandet.

Relation mellan ezetimib-dos och procentuell förändring i plasma LDL (medelvärde/SEM)

Klinik

Effekt

I två placebokontrollerade studier (P00474 och P00475)(1,2) med ezetimib i monoterapi på sammanlagt 1 288 ezetimib- respektive 431 placebobehandlade patienter under 12 veckors tid sjönk LDL med 19,1%, (95% konfidens-intervall (KI) var 20,3%-18,0%) hos de ezetimibbehandlade medan HDL ökade med 2,6% (95% KI: 1,5%-3,7%) och triglyceriderna minskade med 7,8% (95% KI: -10,9% -4,7%) jämfört med placebo vid 12 veckor. Samtliga förändringar både i förhållande till placebo och basnivån var signifikanta efter 12 veckor. De relativa förändringarna ovan illustreras i figuren nedan.

Studierna P00474 och P00475

   
 
I sammanlagt fyra studier med 12 veckors behandling kombinerades ezetimib med flera olika i Sverige marknadsförda statiner. Resultaten framgår av nedanstående tabell (3-6), som visar skillnad i LDL i procent respektive procentenheter efter 12 veckors behandling jämfört med utgångsvärden.

• Tabell I.

I varje grupp ovan ingick mellan 60 till 74 patienter. Av tabellen framgår att 10 mg ezetimib tillsammans med lägsta dosen statin (10 mg) var lika effektivt som högsta rekommenderade statindos enbart (40 eller 80 mg).

I en multicenterstudie (7) där patienterna, som ej nått målvärden på LDL med statinbehandling enbart, erhöll tillägg med antingen ezetimib eller placebo uppnådde cirka 72% av de ezetimibbehandlade LDL-målvärdet mot cirka 19% av de placebobehandlade. Resultaten med avseende på de olika blodlipidfraktionerna illustreras i figur nedan.

Säkerhet, biverkningar

Säkerhetsdata finns från 1 691 patienter behandlade med ezetimib, och kan jämföras med 795 placebobehandlade patienter. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, buksmärtor och diarré och dessa var lika vanliga oavsett behandling. Leverenzymstegringar var något vanligare i ezetimibgruppen (1,5% mot 0,9%). Förhöjningar till mer än tre gånger övre normalgränsen var dock lika ofta förekommande i båda grupperna (0,3% till 0,5%).

Vid kombinationsbehandling med ezetimib och statin dominerades biverkningsprofilen av de typiska statinbiverkningarna. Resultatet av en poolad analys visar att vid tillägg av ezetimib till statin ökade frekvensen av dessa biverkningar något (se tabell).

Referenser

1. MSD/Schering-Plough. Data on file
2. MSD/Schering-Plough. Data on file
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hyperchesterolemia. A prospective, randomized, double-blind trial.Circulation 2003;107:2409-2415.
4. Davidson MH, McGarry T, Bettis R, Melani L, Lipka LJ, Le Beaut AP et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-34
5. Melani L, Mills R, Hassman D, Lipetz R, Lipka L, Le Beaut A et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003;24:717-28.
6. Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, Lipka LJ, Melani L, Le Beaut A et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;91:418-24.
7. Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084-91.