Exubera (humaninsulin)

Sammanfattning

Exubera innehåller snabbverkande humaninsulin som tillförs via inhalator och är godkänt för behandling av patienter med typ 2-diabetes mellitus som är i behov av insulinbehandling samt patienter med typ 1-diabetes mellitus där de potentiella fördelarna överväger eventuella risker. Kliniska studier av patienter med typ 1 och typ 2-diabetes mellitus har visat att den blodsockersänkande effekten med Exubera är jämförbar med den som subkutan insulinbehandling ger. Effekt och säkerhet vid långtidsbehandling är ännu ofullständigt belyst.

En liten men signifikant sänkning av lungfunktionen observerades under de tre till sex första månaderna under behandling med Exubera jämfört med kontrollgruppen. Efter avslutad behandling var försämringen reversibel hos de flesta patienterna. Nivåerna av insulinantikroppar var högre hos patienter som behandlades med Exubera jämfört med de patienter som fick subkutant insulin. Exubera är kontraindicerad för patienter med dåligt kontrollerad eller instabil astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom och rökare och bör inte användas av patienter med astma eller KOL oavsett svårighetsgrad. Patienterna måste ha varit rökfria minst sex månader före behandlingsstart. Exubera är vidare kontraindicerad vid graviditet och rekommenderas inte till patienter under 18 års ålder.

Läkemedelsverkets värdering

Exubera är det första insulinet som kan tillföras via inhalator.
Den blodsockersänkande effekten förefaller vara jämförbar med subkutant insulin. Inhalationsbehandling medger inte finjustering av insulindosen i samma utsträckning som vid subkutan tillförsel. Säkerhetsaspekterna vid långtidsbehandling avseende lungfunktionsnedsättning och den ökade förekomsten av insulinantikroppar är inte fullständigt klarlagda. För enskilda patienter kan dock Exubera utgöra ett alternativ till subkutant givet måltidsinsulin. Restriktiv förskrivning av Exubera förordas tills mer erfarenhet av denna behandlingsform vunnits.

Verksam beståndsdel

Den aktiva substansen i Exubera är humaninsulin.

Indikationer

Exubera är indicerat för behandling av vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2, som inte är tillräckligt kontrollerade med perorala antidiabetika och som behöver insulin.

Exubera är också indicerat för behandling av vuxna patienter med diabetes mellitus typ 1, som tillägg till långtids- eller medellångtidsverkande subkutant insulin, för vilka de potentiella fördelarna med tillägg av inhalerbart insulin överväger eventuella risker. (Se avsnitt 4.4 i produktresumén).

Dosering

Som för annan insulinbehandling kan generella rekommendationer för dosering av Exubera inte ges, men en begynnelsedos som baseras på följande formel kan vara rimlig:

Kroppsvikt (kg) x 0,15 mg/kg = total daglig dos (mg). Den dagliga dosen fördelas på tre doser som ska inhaleras inom 10 minuter före måltid.
Patienter som påbörjar behandling med Exubera måste få noggranna instruktioner avseende användning av inhalatorn samt inandningsteknik. Särskilt informationsmaterial till patienter och sjukvårdspersonal tillhandahålles av företaget.

Det är viktigt att observera att administreringen av tre stycken 1 mg förpackningar ger 40 % högre biotillgänglighet jämfört med inhalation av innehållet i en 3 mg förpackning varför dessa inte är utbytbara mot varandra.

Klinik

Klinisk effekt

Ett omfattande kliniskt utvecklingsprogram innefattande patienter med typ 1 och typ 2-diabets mellitus har genomförts. Samtliga studier var randomiserade, kontrollerade, öppna, multicenterstudier. Primärt effektmått var i de flesta studierna förändring i HbA1c. I det kliniska programmet ingick 59 % män.

Diabetes mellitus typ 1

Fyra studier innefattande sammanlagt 856 patienter jämförde Exubera med subkutant givet måltidsinsulin, båda behandlingarna i kombination med lång- eller medellångverkande basinsulin. Studiedurationen var tre till sex månader. Exubera visade sig med avseende på primärt effektmått vara lika effektivt som subkutan insulinbehandling. I responderanalyser av HbA1c sågs också liknande resultat i behandlingsgrupperna. Emellertid behövs ytterligare dokumentation för att klarlägga långtidseffekterna på grund av ett stort bortfall (50 % eller mer) i uppföljningsstudierna.

Studier inkluderande patienter med insulinbehandlad diabetes mellitus typ 2

Två studier innefattande sammanlagt 355 patienter jämförde Exubera i kombination med långverkande basinsulin med den subkutana insulinbehandling patienterna hade före studiestarten. Studierna pågick i tre respektive sex månader och resulterade i väsentligen lika stor reduktion av HbA1c (0,6-0,7%) i de båda grupperna.

Studier inkluderande patienter med typ 2-diabetes mellitus, behandlade med orala diabetesmedel, men med otillfredsställande metabol kontroll
Fem studier har utförts innefattande sammanlagt 1420 patienter med följande upplägg:

 a) Exubera som tillägg till perorala diabetesmedel (metformin och/eller sulfonylurea) jämförd med enbart perorala diabetesmedel.
 b) En trearmad studie med Exubera som monoterapi jämförd med kombinationsbehandling av Exubera och perorala diabetesmedel (repaglinide/sulfonylurea plus metformin/glitazon) och enbart perorala diabetesmedel.
c) Exubera i kombination med metformin eller sulfonylurea jämförd med kombinationsbehandling med sulfonylurea och metformin.
d) Exubera monoterapi jämfört med rosiglitazon.
Resultaten visade att behandling med Exubera som monoterapi eller i kombination med perorala diabetesmedel medförde en signifikant större sänkning av HbA1c jämfört med behandling med enbart perorala diabetesmedel hos de patientgrupper som hade höga HbA1c vid studiestart. Dock saknas studier där Exubera i kombination med perorala diabetesmedel jämförs med subkutant insulin kombinerat med perorala medel.

Uppföljningsstudier har visat fortsatt effekt av Exubera upp till 52 veckors behandlingstid.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Den blodsockersänkande effekten av inhalerat insulin inträder inom 10-20 minuter med maximal effekt efter två timmar. Durationen av effekten beräknas till cirka sex timmar.

Figur 1.

Biotillgängligheten för Exubera i relation till subkutant insulin beräknas till 10 % och påverkas ej av body mass index. En dosfolie med 1 mg inhalerbart insulin motsvarar cirka 3 E snabbverkande subkutant insulin. En dosfolie med 3 mg inhalerbart insulin motsvarar cirka 8 E snabbverkande subkutant insulin.
Den intraindividuella variationen avseende tid till högsta uppmätta insulinkoncentrationen har visat sig vara lägre för Exubera jämfört med subkutant insulin.

Den systemiska exponeringen av inhalerat insulin ökar i stort sett proportionellt med ökad dos Exubera från 1 mg till 6 mg när maximalt två förpackningar administreras.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsvärderingen av Exubera baseras på 3426 patienter som behandlats under 3-36 månader. De vanligast förekommande biverkningarna var hypoglykemi (frekvens jämförbar med subkutant insulin) samt hosta, oftast inom sekunder eller minuter efter inhalationen.

En liten men signifikant sänkning av lungfunktionen observerades under de tre till sex första månaderna under behandling med Exubera jämfört med kontollgruppen med en genomsnittlig skillnad i FEV1 på 30-40 mL. Försämringen var reversibel hos de flesta patienterna som avslutade behandlingen efter två år.

Alla patienter ska genomgå lungfunktionsundersökning innan behandling med Exubera påbörjas, samt inom det första behandlingsåret och därefter en gång per år. För att ytterligare undersöka de långsiktiga lungfunktionseffekterna kommer två studier att förlängas i fem respektive sju år. Ytterligare studier avser att närmare undersöka mekanismen bakom lungfunktionsnedsättningen.
Säkerheten med avseende på eventuella långtidskonsekvenser av bildning av insulinantikroppar kommer också att följas.

 Exubera är kontraindicerat vid okontrollerad, instabil eller svår astma samt vid svår KOL och bör inte användas av patienter med lungsjukdomar som astma och KOL, då tillräcklig erfarenhet saknas för en säker behandling av dessa patienter.
Exubera kan ges till patienter med pågående övre luftvägsinfektion, men tätare kontroll av blodsockret är då indicerat.

Rökning ökar upptaget av Exubera påtagligt vilket innebär ökad risk för hypoglykemi. Exubera är därför kontraindicerat för rökare, och patienter måste ha varit rökfria minst sex månader före behandlingsstart. Passiv rökning medförde i stället en paradoxal minskning av insulinupptaget. 

Behandling med Exubera medförde högre titrar av insulinantikroppar än subkutan behandling. Några säkra samband mellan antikroppstiter och glykemisk kontroll, risk för hypoglykemier eller lungfunktionspåverkan har inte påvisats. Företaget har vid behov åtagit sig att mäta insulinantikroppar vid t.ex. oförklarlig brist på effekt.

Då insulin utgör en cellulär tillväxtfaktor har företaget åtagit sig att genomföra en epidemiologisk studie för att utesluta att risken för lungtumörer är ökad vid Exuberaanvändning. Med nuvarande kunskap bedöms dock risken för sådana effekter som liten.

Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning av Exubera under graviditet, och det är inte känt hur fostret påverkas av de insulinantikroppar som induceras av behandlingen. Exubera ska därför inte användas under graviditet.
Klinisk erfarenhet av behandling av barn är begränsad varför Exubera inte rekommenderas till patienter under 18 års ålder.

Klinisk erfarenhet av behandling av patienter äldre än 75 år är begränsad.

Litteratur

Av företaget insänd dokumentation.