Exelon (rivastigmin)

Sammanfattning

Exelon innehåller som aktiv substans rivastigmin, en kolinesterashämmare av karbamattyp. Indikationen är symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens. I de kliniska studierna visar rivastigmin i doser på 6 till 12 mg/dag en statistiskt signifikant positiv effekt på kognitiva funktioner jämfört med placebo mätt med skattningsskalan ADAS-Cog. Biverkningar utgörs framför allt av gastrointestinala besvär (illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor, viktnedgång).

Läkemedelsverkets värdering

Exelon är ytterligare en kolinesterashämmare som godkänts för symtomatisk behandling av Alzheimers sjukdom. Effekten på kognitiva funktioner är blygsam och av samma storleksordning som för övriga kolinesterashämmare med samma indikation (Cognex, Aricept). Biverkningsmässigt dominerar gastrointestinala besvär. Leverpåverkan har inte rapporterats.

Verksam beståndsdel och läkemedelsform

Den aktiva beståndsdelen, rivastigmin, är s-enantiomeren. Rivastigmin ingår som vätetartratsalt, vilket har en god löslighet i vatten. Läkemedelsformen är hårda kapslar.

Indikation

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Klinik

Fyra huvudstudier med en duration av 26 veckor har utförts. Studierna var randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudier med parallella grupper. För en av dessa studier föreligger ännu endast preliminära säkerhetsdata. En av de tre avslutade studierna använde fixa doser av rivastigmin (3, 6 eller 9 mg/dag), medan de två andra studierna använde flexibla doser av rivastigmin i intervallet 1-4 mg/dag eller 6-12 mg/dag. I de tre nu avslutade huvudstudierna ingick totalt cirka 2 000 patienter (1).

De primära effektvariablerna i huvudstudierna var Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) och Clinician's Interview-Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus). ADAS-Cog mäter kognitiva funktioner (minne, orientering, språkförståelse och praxis) som utgör huvudsymtomen vid Alzheimers sjukdom. Skalan kan variera mellan 0 och 70, och en högre poäng indikerar sämre funktion. Patienter med lindrig till medelsvår Alzheimers sjukdom ökar sin poäng med i genomsnitt 6-10 poäng per år. CIBIC-Plus är en 7-gradig skala som ger en omfattande allmän bedömning av förändringar i patientens tillstånd från utgångsläget. På skalan motsvarar 1 en markant förbättring, 4 ingen förändring och 7 en markant försämring. Sekundära effektvariabler var Progressive Deterioration Scale (PDS), som mäter ADL-funktion, samt Mini-Mental State Examination (MMSE) och Global Deterioration Scale (GDS).

Effekten av rivastigmin i dosintervallet 1-4 mg dagligen var inte övertygande. För ADAS-Cog och CIBIC-Plus förelåg visserligen statistiskt signifikanta skillnader till fördel för rivastigmin i en av studierna och i den poolade analysen, men i de två andra huvudstudierna kunde inga signifikanta skillnader mot placebogruppen påvisas.

Doser av rivastigmin på 6-12 mg/dag gav genomgående större effekter än de lägre doserna. För ADAS-Cog sågs en statistiskt signifikant skillnad i effekt jämfört med placebo i alla tre huvudstudierna. För CIBIC-Plus sågs signifikanta skillnader i 6-12 mg-gruppen i två av huvudstudierna, men ej för 6 eller 9 mg/dag i studien med fixa doser. I den poolade analysen av huvudstudierna var skillnaden mot placebo 2,4 poäng för ADAS-Cog efter 26 veckors behandling, och för CIBIC-Plus var skillnaden 0,3. För de sekundära effektvariabler som anges ovan sågs efter 26 veckor statistiskt signifikanta effekter i den poolade analysen jämfört med placebo för den högre doseringen (6-12 mg/dag).

För dosintervallet 6-12 mg/dag gjordes en responderanalys baserad på en sammanvägning av resultaten från två av de tre huvudstudierna. En förbättring av ADAS-Cog på minst 4 poäng sågs för 21% av patienterna mot 12% för placebogruppen. En annan av responderdefinitionerna krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog och ingen försämring av CIBIC-Plus eller PDS. För patienter behandlade med rivastigmin 6-12 mg/dag var andelen responders med denna definition 10% jämfört med 6% för placebo, alltså en skillnad på 4%. Skillnaden var statistiskt signifikant (2).

Farmakodynamik

Farmakoterapeutisk grupp: Acetylkolinesterashämmare,
ATC-kod: N07AA.
Rivastigmin är en acetylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid Alzheimers sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sitt målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som temporärt inaktiverar enzymet. En peroral dos om 3 mg till människa minskar acetylkolinesterasaktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av acetylkolinesteras i liquor dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats.

Kliniska studier

Effekten av Rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor inbegriper ADAS-Cog (ett funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar vårdgivarens uppfattning) och PDS (en av vårdgivaren utförd bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning, hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 1 nedan. Kliniskt relevant förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6-12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika terapeutiska medel inte är giltiga.

Farmakokinetik

Absorption: Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1 timme. Till följd av läkemedlets interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen (tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution: Rivastigmin är svagt bunden till plasmaproteiner (cirka 40%). Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism: Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%). Enligt djurstudier och in vitro-studier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en 2,7 mg intravenös dos.

Utsöndring: Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt. Efter administrering av C14-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination via njurarna (>90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

Äldre patienter: Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska personer.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

Tabell 1. Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

* p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsvärderingen baseras på data från 3 006 patienter (3). Av dessa behandlades 1 249 patienter mer än sex månader och 220 mer än ett år. Incidensen av allvarliga biverkningar var inte högre för patienter behandlade med rivastigmin än för placebogruppen. De vanligaste biverkningarna var av gastrointestinal karaktär eller CNS-relaterade. För samtliga patienter i de kliniska studierna som tagit rivastigmin i doser på mellan 1 och 12 mg/dag var frekvensen av illamående 38% mot 10% för placebogruppen. Andra vanliga biverkningar var kräkningar (23% för rivastigmin mot 5% för placebo), yrsel (19% respektive 10%), huvudvärk (15% respektive 12%) och diarré (15% respektive 9%).

Biverkningsfrekvensen ökade vid högre doser av rivastigmin. Illamående var vanligare hos kvinnor, hos patienter behandlade med höga doser av rivastigmin, och i början av behandlingen. Viktminskning sågs hos 13% av patienterna som behandlades med rivastigmin mot 5% för placebogruppen. I produktresumén finns därför en varning att patienternas vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Kvinnliga patienter drabbades oftare av illamående, kräkningar, aptitförlust och viktminskning. Under långtidsbehandling dominerade ånyo de gastrointestinala biverkningarna. Dessa minskade dock ofta vid dosreduktion. Inga kliniskt betydelsefulla avvikelser sågs beträffande laboratorieparametrar, EKG eller blodtryck hos rivastigminbehandlade patienter.

Litteratur

1-3. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.