Evista (raloxifen)

Sammanfattning

Evista innehåller som verksam substans raloxifen, en selektiv östrogenreceptormodulator. Raloxifen har effekter på benmineralmassa och benomsättning som ter sig kvalitativt identiska med dem av östrogen. Raloxifen förefaller sakna östrogena effekter på endometrium och bröstvävnad. I kliniska studier på kvinnor under de första tio åren efter menopaus har Evista visats ha måttliga effekter på benmassan i ländrygg och höft. I en studie på äldre kvinnor med osteoporos minskade Evista risken för nya kotfrakturer. Preventiv effekt på perifera frakturer är ej dokumenterad. Evista har ingen effekt på klimakteriella bortfallssymtom och kan framprovocera sådana symtom. Risken för djup ventrombos under behandling med Evista synes vara av samma storleksordning som vid hormonell substitutionsterapi. I de kliniska studierna sågs ingen endometriestimulering och antalet nydiagnostiserade brösttumörer var lägre under behandling med Evista jämfört med placebo. Raloxifen har effekter på lipidmönstret som liknar östrogenets, men effekter på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet av Evista har ännu ej visats.

Läkemedelsverkets värdering

Hormonell substitutionsterapi har hittills ansetts vara förstahandsbehandling vid förebyggande av postmenopausal osteoporos hos kvinnor med ökad risk för denna sjukdom. Denna bedömning grundar sig på de dokumenterade gynnsamma effekterna av östrogen på benmineralmassa och frakturrisk, samt på de extraskeletala effekterna av östrogen.

Evista kan vara ett alternativ för förebyggande av osteoporotiska kotfrakturer till kvinnor som ej kan tolerera eller acceptera långvarig östrogenbehandling. Det bör dock observeras att Evista medför samma risk för djup ventrombos som hormonell substitutionsterapi, att effekter på klimakteriella bortfallssymtom saknas och att effekter på kardiovaskulär sjuklighet ej dokumenterats. Även om Evista i kliniska studier saknat stimulerande effekter på endometrium och bröstvävnad finns ännu inget stöd för användning av Evista till patienter med anamnes på endometrie- eller mammarcancer eller hög risk för mammarcancer.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är raloxifen. I preparatet föreligger raloxifen som hydrokloridsalt. Raloxifenhydroklorid har låg löslighet i vatten (0,3 mg/ml).

Indikationer

Förebyggande av spontana kotfrakturer hos postmenopausala kvinnor med ökad risk för osteoporos. Det finns inga data avseende extravertebrala frakturer. Vid val av behandling av den postmenopausala kvinnan med Evista eller östrogen (hormonell substitutionsterapi) skall hänsyn tas till menopausala symtom, effekter på bröstvävnad och kardiovaskulära för- och nackdelar.

Dosering

En tablett dagligen. Evista skall kompletteras med kalciumsupplement till kvinnor med lågt födointag av kalcium.

Farmakodynamik

Prekliniska fynd

Se även produktresumén. (Produktresumén finner du genom att göra en sökning på "Evista" i Sök läkemedelsfakta.) De prekliniska fynden relaterade till den östrogenreceptormodulerande effekten kan sammanfattas enligt följande:

Selektiva östrogenreceptormodulerare (SERM) anses verka genom bindning till den nukleära östrogenreceptorn (ER). Bindningen är kompetitiv med östradiol och dess metaboliter. Ligand-ER-komplexet binder till specifika DNA-sekvenser, som inducerar genuttryck. Raloxifen-ER-komplexet binds troligen till delvis andra DNA-sekvenser än östradiol-ER-komplexet, vilket anses kunna förklara de vävnadsspecifika effekterna. In vitro har raloxifen visats binda till ER med en affinitet motsvarande den för östradiol.

I uterus hos råtta blockerade raloxifen östradiolinducerad stimulering och hade ensamt endast mycket svaga östrogena effekter. Hos cynomolgusapa hade raloxifen inga uterusstimulerande effekter.

I cellkultur blockerade raloxifen östrogeninducerad proliferation av östrogenreceptorpositiva cellinjer av human mammarcancer.

Studier upp till tolv månader på ovariektomerad råtta visade likartade effekter av raloxifen och östradiol avseende benmineralmassa (BMD), biokemiska markörer för benomsättning, histomorfometri och biomekaniska test för skeletthållfasthet. En 24-månaders studie på ovariektomerad cynomolgusapa visade jämförbara effekter av raloxifen och östradiol avseende BMD och histomorfometri. Effekterna på blodlipidförändringar post ovariektomi studerades hos råtta och cynomolgusapa. Raloxifen hade likartade men svagare effekter jämfört med östradiol.

Humanfarmakologi

Humanfarmakologiska studier utfördes huvudsakligen hos postmenopausala kvinnor.

Raloxifen 60 mg/d jämfördes med placebo och konjugerade östrogener, 0,625 mg per dag i studier upp till åtta månader. Kvalitativt noterades mycket likartade effekter av raloxifen och östrogen avseende kalciumkinetik, biokemiska markörer för benomsättning och benhistomorfometri. Raloxifen var mindre potent än östrogen för alla studerade variabler.

Farmakokinetik

Se produktresumé.

Klinik

Bakgrund

Postmenopausal osteoporos med fragilitetsfrakturer, främst i kotpelare, lårbenshals och handled, är ett tilltagande hälsoproblem. Tillståndet är multifaktoriellt, men bortfallet av östrogenproduktion efter klimakteriet anses allmänt vara den viktigaste enskilda orsaken. Östrogenbortfall leder till ökad benomsättning och till accentuerad obalans mellan resorption och bennybildning i skelettet. Benmasseförlusten per tidsenhet är som regel störst under de första åren efter menopaus. Epidemiologiska studier har visat ett klart samband mellan låg benmassa (mätt som benmineraltäthet, BMD) och frakturrisk och mellan förlust av benmassa och frakturrisk. Det finns dock inga studier som visar kvantitativt samband mellan graden av terapiinducerad ökning av benmassa och frakturpreventiv effekt.

All osteoporosbehandling syftar till att minska risken för osteoporosrelaterade frakturer. I det europeiska perspektivet erkänns två terapiindikationer:

Förebyggande av osteoporos hos patienter med ökad risk för osteoporosutveckling, definierad som reducerad benmassa (BMD T score <-1, men >-2,5 SD).
Behandling av osteoporos hos patienter med BMD T score <-2,5 SD och/eller anamnes på fragilitetsfrakturer.

Såväl nationellt som internationellt har östrogen (hormonell substitutionsbehandling) hittills uppfattats som förstahandsval vid förebyggande av osteoporos. Östrogen har positiva effekter på benmassan och den preventiva effekten av pågående östrogenbehandling mot såväl axiala som perifera frakturer är belagd framför allt genom ett flertal epidemiologiska studier. För behandling av osteoporos finns i Sverige två bisfosfonater (alendronat, etidronat) inregistrerade. Vid all osteoporosbehandling skall tillses att patienten har ett tillfredsställande intag av kalcium och vitamin D.

Klinisk effekt

I dos-responsstudier testades doser av raloxifen mellan 10 och 600 mg/dag under upp till åtta veckor, avseende effekter på biokemiska markörer för benomsättning. Den lägsta dosen var utan säker effekt, medan dosen 600 mg/dag gav oacceptabla biverkningar i form av östrogenbortfallssymtom (värmevallningar). Flera dosnivåer togs med till fas III-studierna.

Den kliniska effektdokumentationen baseras dels på tre dubbelblinda, placebokontrollerade tvåårsstudier med förändring i BMD i ländrygg och höftled som slutmätpunkt (1, 2), dels på interimsutvärdering efter två år av en pågående frakturpreventionsstudie (2). De tre BMD-studierna inkluderade totalt 1 764 postmenopausala kvinnor i åldern 45-60 år (medelålder 54 år, i genomsnitt 4,5-6 år efter menopaus). Cirka 50% av studiepopulationen uppfyllde kriterierna för osteopeni enligt WHOs definitioner (BMD T-score <-1SD). Patienterna randomiserades till raloxifen 30 mg, 60 mg eller 150 mg/dag eller till placebo. En av studierna inkluderade hysterektomerade kvinnor och i denna studie behandlades en grupp med konjugerade östrogener 0,625 mg/dag.

Effektutvärderingen fokuserades på BMD, mätt med DEXA i ländrygg och höftled. Alla doser av raloxifen hade statistiskt signifikant effekt jämfört med placebo. Dosen 30 mg föreföll dock mindre effektiv än de högre doserna. Någon säker skillnad mellan doserna 60 mg/dag och 150 mg/dag kunde ej noteras. I alla tre studierna var den genomsnittliga, placebosubtraherade effekten av raloxifen 60 mg/dag över två år på BMD i både ländrygg och höftled cirka 2%. Motsvarande värden för konjugerade östrogener var signifikant högre, med 5% (ländrygg) respektive 3% (höftled). Fynden avseende biokemiska markörer för benomsättning var i full överensstämmelse med vad som observerats i de djur- och humanfarmakologiska studierna.

I den pågående frakturstudien inkluderades totalt 7 705 kvinnor (medelålder 66 år) med osteoporos (BMD T-score <-2,5 SD) eller etablerad osteoporos (låg benmassa och minst en kotfraktur vid studiestart). Effekterna på BMD efter två år var mycket likartade dem som beskrivits ovan. Bland patienter utan kotfraktur vid studiestart var andelen med åtminstone en ny kotfraktur under studien 2,9% (placebo) respektive 1,6% (raloxifen 60 eller 120 mg/dag). Motsvarande siffror för patienter med åtminstone en kotfraktur vid studiestart var 17,3% (placebo) respektive 9,6% (raloxifen 60 eller 120 mg/dag). Den frakturpreventiva effekten av raloxifen var statistiskt signifikant i båda grupperna. Preventiv effekt mot perifera frakturer har inte visats.

Säkerhetsvärdering

Allmänt

I det totala studieprogrammet exponerades cirka 8 100 patienter för åtminstone en dos av raloxifen. I placebokontrollerade, rapporterade studier hade 954 patienter behandlats med raloxifen i åtminstone tolv månader. I dessa studier rapporterades vasodilatation (värmevallningar) (raloxifen 24%, placebo 18%), vadkramper (5,5% respektive 1,9%) och perifera ödem (3,1% respektive 1,9%) mer frekvent för raloxifen 60 mg/d jämfört med placebo. Terapiavbrott på grund av biverkningar förekom hos ungefär 11% i både raloxifen- och placebobehandlade grupper.

Kardiovaskulär säkerhet

Raloxifen har effekter på lipidmönstret som kvalitativt liknar dem av östrogen. Med dosen 60 mg/d sjunker totalkolesterol 3-6% och LDL-kolesterol 4-10%. Signifikanta effekter på triglycerider sågs ej i de kliniska studierna. Inga studier finns ännu som visar gynnsamma effekter av raloxifen på kardiovaskulär morbiditet eller mortalitet.

Risken för venös tromboembolism ökar under behandling med raloxifen. I de placebokontrollerade studierna förekom sådana komplikationer hos 0,8% av raloxifenbehandlade patienter, motsvarande en relativ risk på 2,5 jämfört med placebo. Riskökningen bedöms vara av samma storleksordning som den som förknippas med hormonell substitutionsbehandling.

Endometriesäkerhet

I de kliniska prövningarna noterades, jämfört med placebo, ingen kliniskt betydelsefull endometriestimulering under behandling med raloxifen.

Bröstsäkerhet

Det finns inga tecken på att raloxifen stimulerar bröstvävnad och raloxifen är ej förenat med ökad frekvens av subjektiva bröstsymtom. I de kliniska studierna var den relativa risken för nydiagnostiserad bröstcancer signifikant lägre för raloxifen jämfört med placebo. Det finns inga data angående långtidseffekten av raloxifen på risken för bröstcancer och inga studier på kvinnor med ökad risk för bröstcancer.

Litteratur

1. Delmas P, Bjarnason NH, Mitlak BH et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Eng J Med 1997;337:1641-7.
2. Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.