Erbitux (cetuximab)

Sammanfattning

Erbitux innehåller cetuximab, en monoklonal antikropp riktad mot receptorn för epidermal tillväxtfaktor, EGFR (epidermal growth factor receptor).
Cetuximab i kombination med irinotekan är indicerat för behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer som uttrycker EGFR, efter terapisvikt med cytotoxisk regim innehållande irinotekan.

Cetuximab ges som intravenös infusion en gång per vecka. Det rekommenderas att behandlingen fortgår till sjukdomsprogression.

Patienter med irinotekanrefraktär sjukdom randomiserades till behandling med kombinationen cetuximab och irinotekan eller cetuximab i monoterapi. Kombinationen gav tumörkontroll jämfört med cetuximab som monoterapi (progressionsfri överlevnad 4.1 mot 1.5 månader, p<0,001). Skillnad i överlevnad mellan behandlingsgrupperna har dock inte påvisats. Resultaten tyder på att cetuximab kan sensitera tumörceller som blivit resistenta mot kemoterapi.

Den vanligaste biverkan vid cetuximabbehandling är hudreaktioner på grund av EGFR-blockad. Det finns också en risk för allvarliga systemiska överkänslighetsreaktioner i samband med infusionen. Vid kombination med irinotekan domineras biverkningsprofilen av effekter av irinotekan.
Som del i godkännandet finns ett åtagande från företaget att genomföra ett omfattande studieprogram som bland annat innefattar dokumentation av cetuximabs aktivitet som del i första och andra linjens behandling.

Läkemedelsverkets värdering

Erbitux innebär en ny intressant farmakologisk princip, blockad av receptorn för epidermal tillväxtfaktor, EGFR, för behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer som sviktat på behandling med irinotekan. Effekt på överlevnad har ännu inte vistas, men läkemedlet kan bli ett värdefullt tillskott i behandlingen av cancerpatienter

Indikationer

Cetuximab, i kombination med irinotekan, är indicerat för behandling av patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-positiv metastaserande kolorektalcancer efter terapisvikt med cytotoxisk behandling innehållande irinotekan.

Dosering

Den rekommenderade dosen av cetuximab är 400 mg/m² som 120-minutersinfusion första veckan och därefter 250 mg/m² som 60-minuters intravenös infusion en gång per vecka. Infusionen måste ske via ett filter, pga. partikelbildning i produkten vid lagring (studier har visat att partikelbildning inte påverkar halten av den verksamma beståndsdelen i filtrerad produkt).

På grund av risk för allvarliga överkänslighetsreaktioner, skall förbehandling med ett antihistamin ske före den första infusionen och rekommenderas att ges även före efterföljande infusioner. Patienten skall övervakas under och en timme efter infusionen. Om allvarlig, systemisk överkänslighetsreaktion uppstår måste behandlingen avbrytas permanent. Irinotekan skall ges tidigast en timme efter avslutad infusion av cetuximab. Det finns inga rekommendationer för dosjustering av cetuximab för särskilda patientgrupper. Vid allvarliga hudreaktioner bör däremot behandlingen avbrytas till dess att reaktionen gått tillbaka till grad 2 enligt NCI-CTC toxicitetskriterier.

Klinik

Bakgrund

Andelen kolorektala tumörer som uttrycker EGFR (epidermal growth factor receptor) - har rapporterats vara mellan 25 % och 77 %. Ökat EGFR-uttryck hos tumören brukar vara associerat med mer avancerad sjukdom.

Klinisk effekt

Som grund för godkännandeansökan låg en randomiserad fas II studie (EMR 62202-007; BOND) där effekten av cetuximab som monoterapi respektive i kombination med irinotekan studerades hos patienter med metastaserad, EGFR-uttryckande kolorektalt adenocarcinom, efter terapisvikt med kemoterapi innehållande irinotekan (1). Studiens design var baserad på resultat i två icke-kontrollerade studier med liknande patientgrupper, en monoterapi- och en kombinationsstudie (2,3). I BOND-studien gavs följande behandling:

Behandling A: Cetuximab tillsammans med den irinotekanregim där patienten sviktat. Om irinotekan givits tillsammans med andra anticancermedel, t.ex. 5-FU, gavs endast irinotekan-komponenten tillsammans med cetuximab. Patienter som svarade på kombinationsterapin men som inte längre tolererade irinotekan fick övergå till cetuximab monoterapi.

Behandling B: Cetuximab som monoterapi. Vid terapisvikt kunde patienten fortsätta till en andra del av studien där kombinationsbehandling med irinotekan gavs.
Efter screening randomiserades 329 patienter till behandling, varav 218 (75 kvinnor, 143 män) till kombinationsterapi och 111 (48 kvinnor, 63 män) till monoterapi. Medianåldern i hela populationen var 59 år och endast 4 % var äldre än 75 år. Det var ingen skillnad mellan grupperna med avseende på antal metastaser och deras lokal. Nära 50 % av patienterna hade en metastaslokal. Totalt 141 (42,8 %) av patienterna hade fått tre eller fler behandlingslinjer mot metastatisk kolorektalcancer. Flertalet patienter (54,1 %) hade fått 180 mg/m² irinotekan varannan vecka i sin senaste behandlingsregim. Mediantiden för behandling med den senaste irinotekan-regimen var 79 dagar. Bästa svar på denna behandling var partiell respons (PR) hos 7 % av patienterna. Ungefär 3/4 av patienterna visade tecken på sjukdomsprogression mindre än <30 dagar efter senaste irinotekankur.

Resultat:
Trots dokumenterad resistens mot irinotekan i patientpopulationen sågs en tilläggseffekt av irinotekan i kombination med cetuximab.

Effekt i Intention-to-treat (ITT)-populationen

Effekt i relation till senaste irinotekan-regim

Svarsfrekvensen var 19 % och 25 % för kvinnor respektive män vid kombinations-behandling, samt 4 % och 16 % vid monoterapi.

Femtiosex av 104 patienter som progredierat på monoterapi fortsatte i del 2 av studien, med cetuximab i kombination med irinotekan. Objektiv responsfrekvens var 2/56 och stabil sjukdom i minst 6 veckor noterades för 20/56 individer.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Verkningsmekanism

Cetuximab är en monoklonal antikropp riktad mot receptorn för epidermal tillväxtfaktor, EGFR (epidermal growth factor receptor). EGFR uttrycks på cellytan hos många epidermala tumörer, och antas vara av betydelse för tumörens tillväxt samt dess invasiva och metastaserande egenskaper. Aktivering av EGFR leder till en kaskad av cellulära signaler som aktiverar processer för mitos och cellöverlevnad. Hämning av dessa processer kan tänkas göra cellen mer känslig för apoptosstimuli, såsom cytotoxiska läkemedel, och det kan vara förklaringen till att cetuximab tycks kunna reversera resistens mot irinotekan.

Cetuximab binder till den extracellulära delen av receptorn och förhindrar därmed bindning av liganden, EGF, och aktivering av EGFR-tyrosinkinas. Bindning av cetuximab till receptorn kan också inducera antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet.

Samband mellan grad av EGFR-uttryck och antitumoral effekt har inte kunnat påvisas i de kliniska studierna. Detta kan delvis bero på att EGFR-status undersöktes vid tidpunkten för primär diagnos i flertalet fall. Mekanistiska studier som syftar till att klargöra eventuellt samband har påbörjats.

Farmakokinetik

Cetuximab uppvisar en farmakokinetisk profil som är typisk för monoklonala antikroppar och elimineras långsamt med en halveringstid på cirka fyra dagar vid terapeutiska doser, vilket utgör grunden för veckovis dosering. Elimination från plasma antas delvis ske genom bindning till EGFR med efterföljande internalisering och nedbrytning. Clearance minskar med dos vid låga doser, men blir konstant vid rekommenderade kliniska doser, vilket tyder på en mättad bindning till EGFR vid dessa doser.

I en interaktionsstudie sågs ingen påverkan av cetuximab på kinetiken för irinotekan eller vice versa. Inga andra interaktioner har studerats, men den farmakokinetiska interaktionspotentialen för cetuximab torde vara låg.

Dosval

Valet av dos gjordes utifrån antagandet att terapeutisk effekt uppnås vid mättnad av EGFR, och bygger på tre olika komponenter, som alla är relaterade till effekter av cetuximab på normal vävnad: mättad eliminationskapacitet (se farmakokinetik), nedreglering av EGFR samt hudtoxicitet.

Begränsade farmakodynamiska data tyder på att rekommenderade kliniska doser av cetuximab leder till en nedreglering av EGFR i normal vävnad. Det finns också ett visst samband mellan exponering (AUC) och grad av minskning i EGFR-uttryck. Doser högre än den rekommenderade förefaller inte öka hudtoxiciteten.

Sammantaget kan detta tolkas som uttryck för mättnad av EGFR i normal vävnad, men det är oklart om EGFR mättnad uppnås också vid, t.ex. stora tumörer.

I den godkännandegrundande kliniska studien såg man ett samband mellan grad av hudtoxicitet och tumörrespons som inte kunde förklaras med variabilitet i exponering (AUC) för cetuximab. Dessa fynd kan tyda på att känsligheten för cetuximab samvarierar mellan normal och malign vävnad hos den enskilda patienten, samtidigt som det finnas en mellanindividsvariation i känslighet för EGFR-blockad.

Ett omfattande studieprogram har inletts som syftar till att optimera, eventuellt individualisera dosen av cetuximab samt att identifiera prediktorer för antitumoral aktivitet.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsdatabasen omfattar resultat från studier i patienter med kolorektalcancer, studier på andra tumörformer och doseskaleringsstudier, och innehåller data från totalt 1 230 patienter. Det finns dock ingen randomiserad studie där inte cetuximab ingått i båda behandlingsarmarna.

Ungefär 90 % av patienterna fick någon biverkan och reaktioner av grad 3 eller 4 sågs hos cirka en tredjedel av patienterna. Frekvensen av allvarliga biverkningar var omkring 10 %.

De observerade biverkningarna av cetuximab kan delas upp i två kategorier, sådana som är generellt relaterade till behandling med antikroppar, och sådana som är relaterade till cetuximabs specifika effekter på EGFR. Infusionsrelaterade reaktioner, inklusive allvarliga systemiska överkänslighetsreaktioner, rapporterades i totalt 2,5 %, något högre vid monoterapi. Enstaka fall av ihållande svår dyspné har rapporterats efter en tids behandling med cetuximab och då utan uppenbart samband med infusion. De flesta fall av dyspné uppträdde dock i anslutning till infusionen. De sena fallen kan vara relaterade till underliggande sjukdom. Det finns ännu inte tillräckligt med data för att utvärdera om utveckling av ett antikroppssvar mot cetuximab kan utgöra ett problem. Positivt antikroppssvar sågs i 6/73 serumprover som togs fyra veckor efter sista dosen av cetuximab och i 5/37 prover 6 veckor efter sista dos. Man har hittills inte sett något samband mellan ett positivt antikroppssvar och allergiska reaktioner.

Av de EGFR-relaterade biverkningarna var reaktioner i huden vanligast. Hudreaktionerna inkluderade akneliknande utslag och dermatit, och var hos 2 % av patienterna orsak till att behandlingen avbröts. Omkring 40 % av de allvarliga hudreaktionerna uppkom först efter tio veckors behandling. Erfarenheten av långtidsbehandling med cetuximab är relativt begränsad. Därför kan frekvensen av dessa biverkningar vid längre tids behandling vara underskattad.

Vid kombinationsbehandling med irinotekan dominerades biverkningsprofilen av reaktioner relaterade till irinotekan.

Övergripande effekt-risk värdering

När BOND-studien inleddes 2001 (1) fanns inget väldokumenterat behandlingsalternativ vid svikt på irinotekan. Eftersom cetuximab i monoterapi föreföll kunna leda till meningsfull tumörkontroll valde man då att jämföra kombinationsbehandling med monoterapi. Detta studieupplägg är också av mekanistiska skäl intressant, då det medger en värdering av cetuximabs resistensreverserande egenskaper.

Tumörresponsfrekvensen vid monoterapi förefaller vara av samma storleksordning som den man sett i likande patientgrupper vid oxaliplatinbaserad terapi, medan tiden till tumörprogress ter sig kortare. Om detta relaterar till hög underliggande tumörproliferation eller tidig resistensutveckling är oklart, men sammantaget är det kliniska värdet av monoterapi med cetuximab ännu inte dokumenterat.

Cetuximab i kombination med irinotekan ledde till bättre tumörkontroll än cetuximab som monoterapi, men man såg ingen skillnad i överlevnad (hazard ratio 0.91). Omkring 50 % av patienterna gavs dock kombinationsbehandling vid svikt på monoterapi. Betydelsen av detta är oklar. Effekten av kombinationsbehandlingen med avseende på tumörkontroll uppfattas dock som kliniskt relevant.

Den antitumorala effekten förefaller vara något mindre uttalad hos kvinnor. I motsvarande grad sågs också en lägre frekvens hudbiverkningar. En mindre uttalad effekt vid kolorektalcancer hos kvinnor har emellertid redovisats också för andra regimer.

Även om toxiciteten av kombinationsbehandlingen kan tyckas vara hög för en palliativ behandling så är de främst relaterad till irinotekan, som är en etablerad behandling. Förekomsten av hudreaktioner samt risken för överkänslighetsreaktioner genom tillägg av cetuximab anses inte ändra riskprofilen nämnvärt. Även om inga rapporter föreligger från de kliniska studierna, kan det inte uteslutas att blockering av EGFR kan leda till aktivering av underliggande inflammatoriska tillstånd (4). Det är också möjligt att EGFR-blockad kan försämra sårläkning, och att effekterna på hudbarriären kan leda till ökad risk för infektioner. Detta är föremål för fortsatta studier.

Bortsett från de infusionsrelaterade biverkningarna liknar cetuximabs säkerhetsprofil den för andra läkemedel som påverkar EGF:s signalvägar. Då cetuximab är en antikropp kan man dock inte utesluta att den antitumorala aktiviteten, åtminstone delvis, betingas av antikroppsmedierad cytotoxicitet. Studier pågår där cetuximab vid avancerad kolorektalcancer ges som tillägg till etablerade första och andra linjens regimer.

Litteratur

1. David Cunningham et al. Cetuximab Monotherapy and Cetuximab plus Irinotecan in Irinotecan-Refractory Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2004;351 (4):337-45.
2. Saltz LB et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol. 2004;22(7):1201-8.
3. Saltz L, Rubin M, Hochster H, Tchekmeydian NS, et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:3a (Abstract 7).
4. Mascia F, Mariani V, Girolomoni G, Pastore S. Blockade of the EGF receptor induces a deranged chemokine expression in keratinocytes leading to enhanced skin inflammation. Am J Pathol 2003;163(1):303-12.