Enbrel (etanercept)

Sammanfattning

Enbrel är en TNF-alfa antagonist som nu godkänts för behandling av kronisk plaquepsoriasis som inte svarat på annan systemisk behandling. Sedan tidigare är Enbrel godkänt för behandling av reumatoid artrit, juvenil kronisk artrit, ankyloserande spondylit och psoriasisartrit.

Den kliniska effektdokumentationen vid kronisk plaquepsoriasis utgörs av tre pivotala studier. Efter 12 veckors behandling med 25 mg Enbrel s.c. 2 ggr/v uppfyllde drygt 30 % det primära effektmåttet PASI 75– en reduktion av Psoriasis Area and Severity Index med 75 % jämfört med 2–5 % hos placebobehandlade. I gruppen som behandlades med 50 mg Enbrel 2 ggr/v var andelen responders 49 %. Effekten inträdde snabbare med en högre dos men minskade ej vid dosreduktion.

Återinsättande efter behandlingsuppehåll förefaller ge samma effekt som förstagångsterapi.

Några direkt jämförande studier mot gängse systembehandlig (t.ex. metotrexat, PUVA, ciklosporin) har inte utförts men förbättringsnivån vid behandling med Enbrel är av samma storleksordning som med dessa behandlingar.

Biverkningsprofilen vid behandling av plaque psoriasis liknar den vid RA och övriga godkända indikationer dvs. lokala reaktioner på injektionsstället och infektioner är vanligast. Allvarliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner och tuberkulos, har inte noterats, dock krävs längre uppföljningstider för att slutligt kunna utvärdera risk för såväl infektioner som maligniteter. Samma försiktighet/kontraindikationer gäller som vid behandling med TNF-blockad vid andra sjukdomar.

Studier på barn och ungdomar saknas för plaquepsoriasis. Enbrel är sedan tidigare godkänt för behandling av barn med kronisk artrit.

Läkemedelsverkets värdering

Enbrel som tidigare godkänts för flera kroniskt inflammatoriska sjukdomar har nu också godkänts för behandling av kronisk plaquepsoriasis. Behandlingen bör inledas av dermatolog. Effekten förefaller likvärdig med andra systemiska behandlingsformer (t.ex. metotrexat, PUVA, ciklosporin) för denna typ av psoriasis men direkta jämförelser som verifierar detta saknas. Biverkningarna liknar de som har setts vid behandling med Enbrel av andra sjukdomar. Långtidsuppföljning krävs för att kunna fastställa risken för allvarliga biverkningar som svårare infektioner och cancer.

Verksam beståndsdel

Enbrel innehåller etanercept som är ett rekombinant humant TNF receptor p75Fc fusions protein. Etanercept är en kompetitiv hämmare av TNF som binder till och gör TNF biologiskt inaktivt genom att förhindra dess bindning till cellulära receptorer.

Indikationer

Behandling av måttlig till svår plaquepsoriasis hos vuxna som inte svarat på eller som har en kontraindikation mot, eller som är intoleranta mot annan systemisk behandling inkluderande ciklosporin, metotrexat eller PUVA.

Enbrel är sedan tidigare godkänd för behandling av reumatoid artrit, polyartikulär kronisk artrit hos barn, psoriasisartrit och ankyloserande spondylit vid otillräckligt svar på eller intolerans mot konventionell sjukdomsmodifierande behandling.

Dosering

Rekommenderad dosering är 25 mg s.c. 2 ggr/vecka. I en studie har dosering 50 mg s.c. 2 ggr/vecka visat en möjlig dosrelaterad ökad effekt.

Klinik

Bakgrund

Psoriasis är en kronisk inflammatorisk sjukdom i huden karakteriserad av patologiskt ökad epidermal proliferation. Som ett uttryck för pågående inflammation är nivåerna av TNF ökade såväl i serum som i psoriasisplaque jämfört med vad som ses hos individer med normal hud. TNF-nivåerna minskar vid effektiv behandling av psoriasis och korrelerar till graden av klinisk förbättring. Liksom vid andra kroniska inflammatoriska tillstånd (RA, Crohns sjukdom m.fl.) är blockad av TNF ett sätt att bryta den immunologisk/inflammatoriska kedjereaktion som annars ger upphov till organskada i hud, led eller tarmslemhinna.

Klinisk effekt

Pivotala studier

Godkännandet grundas i huvudsak på tre studier 1632, 1639 och 1642 (Tabell I).
Design: Alla tre var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade multicenterstudier. Studieduration var 12 eller 24 veckor med en öppen förlängningsfas.

Tabell I - Design pivotala studier

Studie	Behandling	Duration av db beh/ Primär utvärd(veckor)	Förlängningsfas
1632	E 25mg 2/v (n=57) P (n=55)	24/12	Pat som fullföljt studien följdes till återfall
1639	E 50mg 2/v(n=164) E 25mg 2/v(n=162) E 25mg 1/v(n=160) P(n=166)*	24/12	Pat som svarat på behandling men fått återfall – behandling på nytt i 24 v. Pat som svarat ofullständigt – E 25 mg 2/v
1642 **	E 50mg 2/v(n=194) E 25 mg 2/v(n=196) P(n=193)	12/12	Vid fortsatt behandling - E 25 mg 2/v

E=Enbrel
P= placebo
* E 25 mg 2/v efter v 12
**Behandlingen stratifierad utifrån tidigare systemisk behandling eller fototerapi

Studiepopulation: Alla patienter hade kronisk plaquepsoriasis engagerande minst 10 % av kroppsytan. Patienterna hade behandlats med minst en av följande systemiska behandlingar: PUVA, UVB, orala retinoider, ciklosporin eller metotrexate).

Könsfördelningen (män/kvinnor) i studierna, 2/1, speglar den sjukdomsspecifika könsfördelningen.

Effektmått: I samtliga tre studier var primärt effektmått andelen patienter som uppnått Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 75 vid 12 veckor (minst 75 % förbättring av PASI score från utgångsvärdet).

Sekundära effektmått var bl.a. PASI 75 vid 24 veckor, PASI 50 och 90 och effekt på ”target lesion”.

Dessutom studerades bl.a. livskvalitet med generella (exv. SF-36) och sjukdomsspecifika instrument.

Effektstudier (se Tabell II)

Studie 1632
Efter 12 veckors behandling med 25 mg 2 ggr/v hade 17 (30 %) i Enbrelgruppen uppnått PASI 75 jämfört med 1 (2 %) i placebogruppen. Vid 24 veckor hade 32 Enbrelpatienter (56 %) uppnått PASI 75 vs 3 (5 %) i placebogruppen.

Studie 1639
I denna studie testades tre doser, Enbrel 50 mg 2/v, 25 mg 2/v och 25 mg 1/v jämfört med placebo. Studiens första del var en 24 veckors dubbelblind behandlingsperiod. Del två innefattade utsättning, återinsättande och en öppen uppföljningsfas. Vid 12 veckor var andelen patienter som uppnådde PASI 75 signifikant skilt mellan 25 mg/v-gruppen (14 %), 25 mg 2 ggr/v-gruppen (34 %) och mellan den senare gruppen och 50 mg 2ggr/v (49 %).

Vid återinsättande av Enbrel jämfördes resultat efter 12 veckors förnyad behandling, då en lägre PASI 75 respons sågs, respektive vid 24 veckor då liknande effekt som vid primärbehandling uppnåddes.

Studie 1642
I denna studie behandlades patienterna med Enbrel 50 mg 2 ggr/v, 25 mg 2 ggr/v eller placebo under 12 veckor. Från vecka 12 till 48 behandlades alla patienter öppet med 25 mg 2 ggr/v.

En högre dos gav snabbare effekt dvs. vid fyra veckor var andelen patienter som uppnådde PASI 75 signifikant högre för 50 mg vs placebo, vid åtta veckor 25 mg signifikant bättre än placebo. Vid 12 veckor förstärktes intrycket av dosberoende respons med PASI 75 respons på 49 % i 50 mg gruppen vs 34 % i 25 mg gruppen. Dosreduktion i 50 mg gruppen i den öppna delen av studien försämrade inte resultaten.

Övriga effektvariabler:

Beträffande sekundära effektmått sågs statistiskt signifikanta och dosrelaterade fördelar för Enbrel vs placebo. Positiv effekt beträffande livskvalitet visades i samtliga studier.

Tabell II Behandlingsvar i två av de pivotala studierna

	Studie 1639 Enbrel					Studie 1642 Enbrel
	Placebo n = 166	25 mg 2/v n = 162		50 mg 2/v n = 164		Placebo n = 193	25 mg 2/v n = 196	50 mg 2/v n = 196
Svar	v 12	v 12	v24a	v12	v24a	v 12	v 12	v 12
PASI 50 %	14	58*	70	74*	77	9	64*	77*
PASI 75 %	4	34*	44	49*	59	3	34*	49*
PASI 90 %	1	12*	20	22*	30	1	11*	21*

* p =0,0001 jämfört med placebo.
a. Ingen statistisk jämförelse mot placebo gjordes v 24 I studie 1 eftersom den ursprungliga placebogruppen fick Enbrel 25 mg 2/v from v 13 till v 24.

 

Underhållsbehandling: Långtids underhållsbehandling är inte studerad. I studie 1639 ingick utsättning och en återinsättningsfas varvid man fann en effekt av samma storlek som vid primär behandling.

Kunskap saknas om långtidseffekt och säkerhet skiljer sig vid intermittent respektive kontinuerlig behandling eller om riskerna för antikroppsbildning.

Farmakokinetik: Farmakokinetiken för Enbrel är likartad för patienter med reumatoid artrit, ankyloserande spondylit och plaquepsoriasis. Det föreligger ingen märkbar farmakokinetisk skillnad mellan män och kvinnor. Nedsatt njur- eller leverfunktion antas inte kräva dosanpassning.

Säkerhet

Säkerhetsdata specifika för kronisk plaquepsoriasis grundas på de tre pivotala studierna omfattande 1 347 patienter. En relativt stor erfarenhet av Enbrels säkerhet finns såväl från kliniska studier som från klinisk praxis vid övriga godkända indikationer.

Vanliga biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsstället är den enda vanliga biverkan som signifikant skiljer Enbrel från placebo i genomförda studier.

Allvarliga biverkningar: Skiljer sig inte från vad som finns beskrivet i tidigare SPC. Inga opportunistiska infektioner eller fall av tbc har hittills vid behandling av plaquepsoriasis. Det är sedan tidigare känt att psoriasispatienter löper en ökad risk för hudcancer men betydelsen av TNF-blockad för denna risk kan ännu inte värderas.

Autoantikroppar: 6 % av patienter i psoriasisstudier utvecklade icke-neutraliserande antikroppar mot etanercept. Inga korrelation sågs mellan förekomst av antikroppar och effekt/säkerhet.

Referenser

1. 1632: Gottlieb AB et al. A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol. 2003;139:1627–1632.
2. 1639: Leonardi CL et al. Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med. 2003;349:2014–2022.
3. Av tillverkaren tillhandahållen och icke dokumenterad publikation; 1642: Trolig titel: Papp K. et al. A Global Phase 3 Study of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. BJM