Emselex (darifenacin)

Sammanfattning

Emselex (darifenacin) är indicerad för symtomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad frekvens miktioner och trängningar som kan uppkomma hos patienter med överaktiv blåsa. Emselex är en selektiv muskarin-M3-receptorantagonist (M3 SRA) in vitro. Muskarin-M3-receptorn är den viktigaste receptorsubtypen som kontrollerar urinblåsans muskelkontraktion. Den rekommenderade dosen är 7,5 mg dagligen, men hos vissa patienter kan en ökning av dosen till 15 mg prövas för symtomlindring. Totalt ingick drygt 2 000 patienter med en medelålder mellan 53 och 65 år i placebokontrollerade studier. En poolad analys av tre studier visade en statistiskt signifikant förbättring beträffande reduktion av antalet inkontinensperioder per vecka efter 12 veckors behandling (primärt effektmått). Vidare var Emselex signifikant bättre än placebo beträffande frekvens och svårighetsgrad av trängningar, miktionsfrekvens samt beträffande blåskapacitet (sekundära effektmått). Biverkningsprofilen för Emselex var jämförbar med andra antikolinerga läkemedel för behandling av överaktiv blåsa.

Läkemedelsverkets värdering

Emselex är ett nytt antikolinergt läkemedel för behandling av överaktiv blåsa. Behandlingsresultat liksom biverkningsprofil med avseende på muntorrhet och förstoppning tycks vara jämförbara med andra liknande läkemedel. Det har ej visats att darifenacins selektivitet in vitro för muskarin-M3-receptorn innebär någon klinisk effektfördel vid behandling av överaktiv blåsa.

Verksam beståndsdel

Darifenacin

Indikationer

Emselex är indicerad för symtomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad frekvens miktioner och trängningar som kan uppkomma hos patienter med överaktiv blåsa.

Dosering

Den rekommenderade initiala dosen är 7,5 mg dagligen, men hos vissa patienter kan en ökning av dosen till 15 mg behövas för symtomlindring.

Klinik

Bakgrund

Symtom från urinblåsan såsom täta trängningar med eller utan urininkontinens ökar i frekvens med åldern hos både kvinnor och män. I enstaka fall kan symtomen förklaras av infektion, tumör eller neurologisk störning men i de flesta fall kan symtomen inte relateras till någon påvisbar sjukdomsprocess.

Syndromet överaktiv blåsa (’overactive bladder syndrome’) är en klinisk diagnos, som betecknar ett tillstånd med täta trängningar till miktion, med eller utan inkontinens, ofta med nokturi. Vid urodynamisk undersökning med cystometri av patienter med överaktiv blåsa ses ofta under fyllnadsfasen kontraktioner i urinblåsans detrusormuskel samtidigt som en känsla av trängning uppträder.

Behandlingsmetoder för överaktiv blåsa inkluderar elektrostimulering, blåsträning och antikolinerga läkemedel. Den största nackdelen med antikolinerga läkemedel är biverkningar, som ofta uppträder även vid rekommenderade doser.

Emselex är ett nytt antikolinergt läkemedel, som godkänts för symtomatisk behandling vid överaktiv blåsa. Den aktiva komponenten i Emselex (darifenacin) är en selektiv muskarin-M3-receptorantagonist (M3 SRA) in vitro (1,2), där M3-receptorn är den viktigaste subtypen som kontrollerar urinblåsans muskelkontraktion (3-5).

Klinisk effekt

Effekten av darifenacin för behandling av överaktiv blåsa har studerats i tre randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade studier med fasta doser (6). I ytterligare en placebokontrollerad studie ingick en dosökning vid behov (7). Totalt ingick drygt 2 000 patienter med en medelålder mellan 53 och 65 år i de pivotala studierna, varav 79-90 % var kvinnor.

Reduktionen av antalet inkontinensepisoder per vecka efter 12 veckors behandling (primärt effektmått) med 7,5 mg och 15 mg jämfört med placebo framgår av Tabell I.

Tabell I. Antal inkontinensepisoder per vecka med darifenacin i placebokontrollerade studier. Sammanlagda resultat från tre studier.

En studie jämförde darifenacin mot tolterodin (4 mg dagligen). Endast i dosen 30 mg dagligen var  darifenacin signifikant bättre än både tolterodin och placebo. Däremot sågs ingen skillnad mellan tolterodin och darifenacin och placebo när darifenacin gavs i doserna 7,5 mg och 15 mg.

Effekt och biverkningsprofil av Emselex var likartad hos patienter över 65 års ålder som hos den övriga studiepopulationen (8).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Darifenacin har en biotillgänglighet på ungefär 15 % respektive 19 % efter dagliga doser om 7,5 mg och 15 mg vid steady state, på grund av omfattande första-passagemetabolism. Darifenacin metaboliseras i stor utsträckning, dels av cytokrom CYP3A4 och CYP2D6 i levern samt via CYP3A4 i tarmväggen. Hos s.k. långsamma metaboliserare avseende enzymet CYP2D6 medieras darifenacins metabolism huvudsakligen av CYP3A4. Långsamma metaboliserare har högre exponering av darifenacin jämfört med s.k. extensiva metaboliserare (164 % och 99 % högre under behandling med 7,5 mg respektive 15 mg en gång dagligen). Samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare såsom proteashämmare, ketokonazol och itrakonazol är kontraindicerad. Potenta P-glykoproteinhämmare såsom ciklosporin och verapamil skall också undvikas. Den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol resulterade i en femfaldig ökning av darifenacins AUC vid steady-state och hos patienter som är långsamma metaboliserare ökade darifenacinexponeringen ungefär tiofaldigt.

Säkerhetsvärdering

De mest rapporterade biverkningarna var muntorrhet, förstoppning, och dyspepsi, medan CNS- och kardiovaskulära biverkningar inte skilde sig från placebo. Förekomsten av bieffekter var jämförbar med vad som brukar ses vid behandling med andra antikolinerga läkemedel. Cirka 44 % av patienterna, som behandlades med 7,5 mg eller 15 mg darifenacin, rapporterade biverkningar. De flesta biverkningar var milda till måttliga och övergående och ledde endast i få fall till att behandlingen avbröts. Allvarliga biverkningar var ovanliga och inga speciella effekter sågs på laboratorietest.

I en placebokontrollerad studie med moxifloxacin som positiv kontroll konstaterades att Emselex i doser upp till 75 mg, dvs. tio gånger högre än startdosen och fem gånger högre än maximal terapeutisk dos, inte ger någon påverkan på QT-intervallet (9).

Litteratur

1. Napier C, Gupta P. Darifenacin is selective for the human recombinant M3 receptor subtype. Neurourol Urodyn 2002;21:A445.
2. Ikeda K, et al. M (3) receptor antagonism by the novel antimuscarinic agent solifenacin in the urinary bladder and salivary gland. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002; 366:97–103.
3. Chess-Williams R, Chapple CR, Yamanishi T, Yasuda K, Sellers DJ. The minor population of M3 receptors mediate contraction of human detrusor muscle in vitro. J Auton Pharmacol 2001;21:243-8.
4. Yamanishi T, Chapple CR, Chess-Williams R. Which muscarinic receptor is important in the bladder? World J Urol 2001;19:299-306.
5. Andersson KE. Potential benefits of muscarinic M3 receptor selectivity. Eur Urol Supplements 2002;1(Suppl): 23-8.
6. Chapple C, Steers W, Norton P, et al. A pooled analysis of three phase III studies to investigate the efficacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, in the treatment of overactive bladder. BJU Int 2005;95:993-1001.
7. Steers W, Corcos J, Foote J, et al. An investigation of dose titration with darifenacin, an M3-selective receptor antagonist. BJU Int 2005;94:580–6 Erratum: BJU Int 2005;95:1385–6).
8. Foote J, Glavind K, Kralidis G, et al. Treatment of overactive bladder in older patient: pooled analysis of three phase III studies of darifenacin, an M3 selective receptor antagonist. Eur Urol 2005;48:471-7.
9. Serra DB, Affrime MB, Bedigian MP, et al. QT and QTc interval with standard and supratherapeutic doses of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist for the treatment of overactive bladder. J Clin Pharmacol 2005;45:1038-47.