Emend (aprepitant)

Sammanfattning

Emend (aprepitant) är det första läkemedlet i en ny klass av substanser, substans P/neurokinin 1 (NK₁) receptorantagonister, som registrerats. Som tillägg till 5-HT3- antagonister + steroider har en övertygande och kliniskt relevant effekt visats mot sena (>16 timmar) kräkningar utlösta av högemetogena doser av cisplatin. Effekten mot illamående var mindre påtaglig. Mot den sena fasen av cisplatinutlöst illamående och kräkningar har tidigare endast steroider visats vara verksamma.
Aprepitant har en väsentligen godartad biverkningsprofil, men en ökad frekvens av huvudvärk, asteni, hicka och diarré har noterats. Då aprepitant är ett CYP3A4-substrat samt hämmar CYP3A4 och inducerar CYP2C9 och CYP3A4, bör man vara extra observant vid samtidig medicinering med andra läkemedel (se 4.3, 4.4 och 4.5 i produktresumén som finns publicerad på EMEAs webbplats, www.emea.eu.int).
Aprepitant skall inte ges vid graviditetsillamående då adekvata prekliniska och kliniska data saknas.

Läkemedelsverkets värdering

Emend innebär en ny farmakologisk princip för behandling av cisplatinutlöst illamående och kräkning. Emend är ett värdefullt tillskott i behandlingen och medger, som tillägg till standardbehandling, bättre kontroll främst av sena kräkningar.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen (aktiva substansen) i Emend kapslar är aprepitant.

 
Emend är presenterad som en hård gelatinkapsel innehållande (förutom ett antal hjälpämnen) inerta cellulosasfärer (mikrokristallin cellulosa) belagda med den aktiva substansen aprepitant.

Aprepitant är ett "vitt" kristallint pulver, vilket är praktiskt taget olösligt i vatten. Två kristallstrukturer existerar men det är enbart den ena kristallformen (den termodynamiskt mest stabila) som används i produkten. Substansen är kiral (molekylen innehåller tre asymmetriska center) och uppvisar därför optisk aktivitet. Enbart en väldefinierad/ren enantiomer ingår i Emend. Någon övergång mellan olika enantiomerer har inte kunnat påvisas.

Den ringa vattenlösligheten för aprepitant har kompenserats genom att med speciell produktionsteknik vid tillverkningen av Emend kapsel reducera substansens partikelstorlek till nanopartikelstorlek, vilket medför att substansen går i lösning.
Aprepitant är stabil såväl föreliggande i ren substans som ingrediens i Emend kapsel.

Indikationer

Profylax mot tidigt och sent illamående och kräkningar vid högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer. Emend ges som en del av kombinationsterapi.

Emend gavs oralt 1 timme före kemoterapi dag 1 och på morgonen dag 2 och 3.
Dexametason gavs 30 minuter före kemoterapi dag 1 och på morgonen dag 2 till 4. Dosen dexametason valdes med hänsyn till läkemedelsinteraktioner.
Ondansetron administrerades intravenöst 30 minuter före kemoterapi dag 1.
Se även produktresumén avsnitt 4.2.
Dosjustering är ej nödvändig för äldre, för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med mild leverinsufficiens. Kliniska data för patienter med måttlig njurinsufficiens är begränsade och data för patienter med svår leverinsufficiens saknas.

Säkerhet och effekt har ej fastställts för barn och ungdomar. Behandling av patienter under 18 år rekommenderas därför ej.

Dosering

Emend ges i 3 dagar som en del av en behandling inkluderande en kortikosteroid och en 5-HT3-antagonist. Den rekommenderade dosen av Emend är 125 mg oralt dag 1 och 80 mg dagligen dag 2 och 3.

I kliniska studier användes följande dosregim:

Klinik

Bakgrund

Cytostatikautlöst illamående och kräkningar (CINV) är fortfarande ett kliniskt problem trots att flera aktiva klasser av läkemedel finns att tillgå, främst 5-HT3- antagonister och steroider, men också dopamin D2- antagonister, bensodiazepiner, etc.

I kliniska studier används vanligen cisplatin som modellsubstans och utlöser i doser över 50-70 mg/m2 regelmässigt CINV. Det cisplatinutlösta illamåendet brukar indelas i en akut (<24 t) och en fördröjd (>24 t) fas. Mot CINV under den akuta fasen är flertalet antiemetika aktiva, även om 5-HT3-blockerare + steroider förefaller ge bäst kontroll, men mot fördröjt CINV är endast steroider väldokumenterat effektiva.

De patofysiologiska processer som utlöses av cisplatinbehandling och leder till CINV är fortfarande blott delvis kartlagda. Detta förhållandet är än mer påtagligt för andra högemetogena substanser, t.ex. högdos cyklofosfamid. Om inte annat så avviker tidsförloppet för CINV efter behandling med cyklofosfamid påtagligt från det efter cisplatin och saknar t.ex. det tvåfasiga förloppet. Klinisk erfarenhet talar dock för att substanser som har effekt under den akuta fasen av cisplatinutlöst CINV, också är aktiva vid CINV utlöst av andra substanser.

Klinisk effekt

Explorativa studier

Totalt fem randomiserade, dubbelblinda, explorativa studier genomfördes i syfte att identifiera lämplig dosering av aprepitant samt behov av samtidig annan medicinering mot CINV (1-5). I samtliga studier gavs högemetogena cisplatindoser.
I monoterapi är aprepitant aktivt mot akut CINV, men förefaller här mindre effektivt än 5-HT3-blockerare. Otvetydiga effekter mot fördröjt CINV kunde dock påvisas efter administrering dag 1.

I kombinationsstudier har endast den högsta registrerade dosen av 5-HT3-blockerare använts, det vill säga doser som idag är mindre vanliga i klinisk praxis. Sannolikt är detta av underordnad betydelse. Doseringen av aprepitant är rimligt väl empiriskt definierad men värdet av kombinationsbehandling med steroider jämfört med aprepitant som singelbehandling för att reducera risken för fördröjt CINV har inte studerats. På grund av kinetisk interaktion bör dosen av steroider reduceras vid samtidig behandling med aprepitant (se Dosering).

Registreringsgrundande studier

I två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallellgruppstudier med likartad design jämfördes tillägg av aprepitant till standardbehandling med enbart standardbehandling (6, 7). De två studierna inkluderade totalt 534 + 569 tidigare icke cisplatinbehandlade patienter aktuella för högemetogen cisplatinbaserad (>70 mg/m2) kemoterapi.

För dosering, se tabell ovan. Efter cykel 1 kunde patienten fortsätta inom ramen för en dubbelblind förlängningsstudie i maximalt 5 konsekutiva behandlingscykler. Av primärt intresse vid utvärderingen var dock cykel 1.
Illamående, kräkningsepisoder och eventuellt behov av tilläggsmedicinering ("rescue") registrerades av patienten i en dagbok dag 1-6. Illamående skattades med hjälp av VAS och kräkningsepisoder angavs med tidpunkt samt antal episoder. Inverkan på patientens livskvalitet mättes med frågeformuläret "Functional Living Index-Emesis" (FLIE) fem dagar efter cytostatikabehandlingen.

Den primär effektutvärderingen baserades på en tidsperiod som omfattade 120 timmar efter initial cisplatindos. I sekundära analyser delades tidsperioden upp i en akut (0-24 t) och en sen fas (25-120 t). Primärt utfallsmått var andelen patienter med "komplett svar" definierat som frånvaro av kräkningar i kombination med inget behov av tilläggsmedicinering på grund av illamående. Sekundära utfallsmått inkluderade andel patienter utan kräkningsepisoder, utan påtagligt illamående (VAS =25 mm), utan illamående (VAS =5 mm) och andel patienter som ej upplevt att illamående/kräkningar haft någon inverkan på deras livskvalitet.

Med avseende på illamående var effekten mindre påtaglig och i de enskilda studierna förelåg en statistiskt övertygande skillnad endast för "inget illamående" och enbart i en av studierna (P054, se tabell nedan).
 
Tabell II. Utfall med avseende på illamående (0-120 t) i de enskilda studierna

Uppdelat med avseende på kön ses en heterogenitet i utfall mellan studierna. Tilläggseffekten förefaller exempelvis mer påtaglig för kvinnor i studie P052 (se tabell nedan). Observationen har inte kunnat förklaras med kända riskfaktorer för CINV.

Komplett svar i relation till kön

I grafen nedan (figur 1) redovisas resultatet med avseende på "tid till kräkning" i studie P052 (resultaten var likartade i studie P054).

Kurvorna börjar således divergera efter cirka 16 timmar. Detta är av visst intresse då cisplatinutlösta kräkningar har ett tvåfasigt förlopp. Först en akut fas med maximum kring timme 4, därefter en period med ringa till måttliga symtom, följt av stegrade symtom efter cirka 16 timmar. Utifrån detta synsätt kan man således säga att tilläggseffekt endast har visats med avseende på den sena fasen av kräkningar, något som i sig kan förklaras av den mycket goda effekten av 5-HT3-blockerare + steroider mot tidiga kräkningar ("tak effekt").

Figur 1. Kaplan-Meier kurvor avseende tid till första kräkning från cisplatintillförsel, cykel 1. (modifierad Intention-to-treat analys) 

 
 
 
Antalet patienter som fortsatte under cykel 2-6 (figur 2) inom ramen för respektive studie varierade något mellan armarna och minskade som förväntat över tid.´

Figur 2. Sannolikhet för frihet från kräkningnar och inget påtagligt illamående per cykel och behandlingsgrupp. Kombination av protokoll 52 och 54.

 
Det är svårt att tolka i vilken grad bortfall och överföringseffekter från tidigare behandlingscykler påverkar utfallet. Det hade därför varit en fördel om man i en av studierna valt att re-randomisera kvarvarande patienter inför behandlingscykel två. Skillnaden mellan behandlingsarmarna verkar dock kvarstå över tid.

Sammanfattningsvis har effekten av aprepitant som tillägg till 5-HT3 antagonist + steroider övertygande visats för risken att drabbas av kräkningar under den sena fasen av cisplatinutlöst CINV. Effekten med avseende på illamående är mindre påtaglig, något som också gäller för 5-HT3-antagonister. Det kliniska värdet stöds av den skillnad som sågs mellan grupperna vid utvärdering av inverkan på livskvalitet.

På grund av bristande kunskaper avseende den underliggande patofysiologin bakom framför allt sent illamående och kräkningar utlöst av olika högemetogena substanser och frånvaro av empiriskt stöd har indikation begränsats till CINV utlöst av högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi.

Preklinik

Farmakologiska studier visar att aprepitant är en substans P/neurokinin 1 (NK₁)-receptorantagonist som uppvisar 1000-faldig selektivitet för NK₁-receptorn jämfört andra neurokininreceptorer och receptorer involverade i kontrollen av emesis (serotonin 5-HT3 och dopamin D2receptorer). I den bäst karakteriserade prekliniska modellen för illamående (cisplatin-inducerade kräkningar i iller), visade aprepitant en god effekt på både den akuta och sena fasen av illamående. Möjlig tilläggseffekt till "standard-behandling" har inte studerats vid olika emetogena stimuli. Tumörtillväxt i mus påverkades inte av aprepitant, eller av tillägg av aprepitant till cisplatin.

I toxikologistudier i hund sågs effekter på thymus, prostata, testiklar och ovarier. Dessa effekter sågs endast vid höga exponeringar och saknar klinisk relevans för den aktuella indikationen. Aprepitant visade inga signifikanta reproduktionstoxikologiska effekter.

Emellertid var exponeringen av aprepitant otillräcklig i dessa studier, och ingen adekvat bedömning avseende möjliga risker för fostret/det nyfödda barnets hälsa kan göras.

Supstans P som verkar via NK₁-receptorn, är central i regleringen av det (neuro-) immunologiska systemet. Det är inte känt vilka konsekvenser antagonism av NK₁-receptorn har, då studier avseende möjliga effekter på immunsystemet saknas.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakodynamik

Aprepitant har hög affinitet för NK₁-receptorer, penetrerar blodshjärnbarriären och binder till receptorerna på ett dos- och plasmakoncentrationsberoende sätt. De plasmakoncentrationer av aprepitant som uppnås med tredagarsbehandlingen med Emend bör blockera mer än 95 % av hjärnans NK₁-receptorer. Den eventuella betydelsen av blockad av perifera NK₁-receptorer för kontroll av CINV har inte studerats.

Substanser tillhörande klassen är under utveckling för behandling av depression, migrän, IBS, etc. Nyligen avbröt dock MSD utvecklingsprogrammet vid depression på grund av bristande effekt.

Farmakokinetik

Aprepitant uppvisar icke-linjär farmakokinetik. Både clearance och absolut biotillgänglighet minskar med ökad dos. Biotillgängligheten är cirka 60-65 %. Den maximala plasmakoncentrationen nås efter cirka fyra timmar. Samtidigt intag av föda resulterade i en måttlig, ej kliniskt relevant, ökning av AUC. Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner 97 % och distributionsvolymen är cirka 66 liter. Clearance varierar mellan cirka 60 till 72 mL/min i det terapeutiska doseringsintervallet. Halveringstiden varierar mellan 9 och 13 timmar. Aprepitant elimineras via metabolism, huvudsakligen via isoenzym CYP3A4.

En något högre AUC ses hos äldre (20-35 %). Mild leverinsufficiens påverkar ej farmakokinetiken för aprepitant i kliniskt relevant utsträckning, inte heller nedsatt njurfunktion. Aprepitant elimineras inte via hemodialys.
För ytterligare information se produktresumén, avsnitt 5.2.

Interaktioner

Aprepitant är ett substrat, en måttlig hämmare och en inducerare av CYP3A4. Aprepitant är även en CYP2C9-inducerare. Aprepitant har därmed en komplicerad interaktionsprofil, med en påverkan på CYP3A4 och CYP2C9 som förändras över tid. Detaljerad information ges i produktresumén avsnitt 4.5.

Emend skall ej administreras samtidigt med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid.

Emend skall användas med försiktighet till patienter som samtidigt använder:

• ergotalkaloidderivat
• läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4, inklusive kemoterapeutiska läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 eller
• warfarin

Samtidig administrering av Emend och läkemedel som starkt inducerar CYP3A4-aktivitet (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen orsakar sänkta plasmakoncentrationer av aprepitant. Samtidig administrering av Emend och johannesört rekommenderas ej.

Samtidig administrering av Emend och läkemedel som hämmar CYP3A4-aktivitet (t.ex. ritonavir, ketokonazol, klaritromycin, telitromycin) bör inledas med försiktighet då kombinationen orsakar ökade plasmakoncentrationer av aprepitant.

Effekten av orala antikonceptionsmedel kan minska vid administrering av Emend. Alternativa eller kompletterande antikonceptionsmetoder bör användas under behandling med Emend och minst två månader efter den sista dosen av Emend.
För ytterligare information, se produktresumén avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5.

Säkerhetsvärdering

Aprepitants säkerhetsprofil har utvärderats i sammantaget cirka 3 300 personer, därav i CINV-studier cirka 1 500. I huvudsak tolereras behandling väl, även om huvudvärk, asteni och yrsel uppträder i ökad omfattning. Gastrointestinala biverkningar som hicka och diarré ses också.

Aprepitant har givits i doser upp till tre gånger så höga som vid behandling av CINV och i upp till åttaveckor i depressionsstudier med acceptabel tolerabilitet. Det finns inga hållpunkter för kardiell påverkan, men substans P-medierad vasodilatation blockeras som förväntat.

I de explorativa studierna noterades en möjlig ökning av frekvensen infektioner. Också i de registreringsgrundande studierna sågs en viss ökning, 3,7 % mot 2,4 %. På grund av aprepitants CYP3A4-hämmande egenskaper undersöktes specifikt möjligt samband med administrerade cytotoxiska läkemedel som metaboliseras av detta enzymsystem. Relevanta kinetiska effekter har dock kunnat uteslutas för testade substanser och tillsvidare framstår eventuella orsakssamband som oklart.

Referenser

1. Van Belle et al. Prevention of cisplatin induced acute and delayed emesis by the selective neurokinin 1 antagonists, L 758,298 and MK 869 – A randomized controlled trial. Cancer 2002; 94:11:3033-41
2. Navari R M et al. Reduction of cisplatin induced emesis by a selective neurokinin 1 receptor antagonist. New Engl J Med 1999; 340:190-5.
3. Campos D et al. Prevention of cisplatin induced emesis by the oral neurokinin 1 antagonist, MK 869, in combination with granisetron and dexamethasone or with dexametasone alone. J. Clin Oncol 2001; 19:6: 1759-67.
4. Chawla et al. Establishing the dose of the oral NK₁ antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting. Cancer 2003; 97:9:2290-2300.
5. De Wit, R et al. Addition of the oral NK₁ antagonist aprepitant to standard antiemetic provides protection against nausea and vomiting during multiple cycles of cisplatin based chemotherapy. J Clin Oncol 2003; 21:22:1-7.
6. Hesketh P et al. The oral neurokinin 1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting: A multinational, randomized, double blind, placebo controlled trial in patients receiving high dose cisplatin – the aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol 2003; 21:22:1-8.
7. Poli-Bigelli et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy induced nausea and vomiting. Cancer 2003; 97:12:3090-98.