Eloxatin (oxaliplatin)

Sammanfattning

Oxaliplatin, ett platinabaserat cytostatikum, har godkänts som tillägg till behandling med 5-Fluorouracil/Leukovorin (5-FU/LV) vid metastatisk colorektalcancer. Kombinationsbehandling visades i två pivotala studier signifikant öka andelen kompletta och partiella remissioner samt förlänga tiden till progression. Överlevnaden påverkades ej.

Kombinationen av oxaliplatin/5-FU/LV ledde till mer frekvent förekommande biverkningar i form av hematologisk, gastrointestinal och neurologisk toxicitet. Neurologiska övergående biverkningar uppkom hos 85% av patienterna och medförde ofta dosreduktioner. En speciell, men sällan allvarlig (1%) neurologisk biverkan är akut laryngofaryngeal dysestesi. Njurfunktion påverkades ej. Ototoxicitet är sällsynt och frekvensen alopeci är samma som vid 5-FU/LV- behandling.
Godkännandedatum den (ömsesidigt erkännande).

Läkemedelsverkets värdering

Kombination med oxaliplatin och 5-FU/LV medför en viss förbättring vid behandling av metastatisk colorektalcancer. Trots en fördubblad responsfrekvens ses emellertid bara en måttligt förlängd progressionsfri överlevnad (två till tre månader). Behandlingen är behäftad med en ökad frekvens av biverkningar.

Verksam beståndsdel

 
Eloxatin
 
Den aktiva beståndsdelen är oxaliplatin som är ett nytt derivat av 1,2 diaminocyclohexan platina. Platina atomen i oxaliplatin bildar kelat med 1,2 diaminocyclohexan och en oxalat grupp. Oxaliplatin har två asymmetriska kol och föreligger i preparatet som en ren stereoisomer.
Lösligheten i vatten vid 20°C är 6 mg/ml.

Indikation

Första linjens behandling av metastaserande colorektalcancer i kombination med 5-fluorouracil och leukovorin.

Dosering

85 mg/m2 givet intravenöst varannan vecka.

Klinik

Bakgrund

Incidensen av colorektalcancer har beräknats till cirka 5000/år i Sverige. 3000 patienter/år avlider i sjukdomen.

När kemoterapi är indicerad, vid primärt metastatisk sjukdom eller vid recidiv efter kurativts syftande kirurgi, är etablerad behandling 5-fluorouracil kombinerat med leukovorin (5-FU/LV). Denna kombination ges enligt olika scheman som bolusinjektion eller som kontinuerlig infusion. Nyligen (2000-03-15) har irinotecan (Campto) godkänts som tillägg till 5-FU/LV vid metastatisk sjukdom (1).

Oxalipatin är ett nytt platinabaserat cytostatikum med en verkningsmekanism som liknar cisplatins och karboplatins men med en annan biverkningsprofil. Inför registrering hade 2052 patienter inkluderats i kliniska prövningar eller erhållit oxaliplatin som "compassionate use" under en 15 års-period. Cirka 1000 hade fått behandling primärt vid metastatisk sjukdom och cirka 1000 hade fått oxaliplatin som andra linjens behandling.

Klinisk effekt/säkerhet

Vid bedömningen ansågs tre studier särskilt betydelsefulla. En av dessa, som inte diskuteras vidare i denna monografi, studerade två olika 5-FU/LV-regimer, båda med tillägg av oxaliplatin 85 mg/m2, som andra linjens behandling vid metastatisk sjukdom.

I de två pivotala studierna (EFC 2961 och EFC 2962) undersöktes om tillägg med oxaliplatin till 5-FU/leukovorin skulle öka effektiviteten vid första linjens behandling mot metastatisk sjukdom. I EFC 2961 gavs 5-FU/LV, som kronomodulerad behandling (=infusion mellan 22,15 och 9,45 varje dygn, totalt 3500 mg/m2/cykel 5-FU samt 1500 mg/m2/cykel leukovorin under dag 1-5), ensamt eller i kombination med oxaliplatin 125 mg/m2 /var tredje vecka (2). I EFC 2962 gavs 5-FU 400 mg/m2 som bolus följt av 600 mg/m2/22 timmar dag 1 och 2 med leukovorin 200 mg/m2 /2 timmar dag 1 och 2 ensamt, eller i kombination med oxaliplatin 85 mg/m2 /varannan vecka (3).

200 respektive 417 patienter inkluderades. Primära endpoints var responsfrekvens respektive progressionsfri överlevnad. Behandling gavs till progression eller oacceptabel toxicitet. Sex eller 12 cykler skulle ges efter komplett remission om kirurgi ej bedömdes möjlig. I en av studierna (EFC 2962) studerades också livskvalitet.

EFC 2961 (n=200)

Patientkarakteristika

	Arm 1 (5-FU/LV)	Arm 2 5-FU/LV+ I-OHP)
Medianålder	61 (29-74)	61 (31-75)
WHO Performance score (%) 0-1 > 1	93 7	89 11
Metastatiska lokaler (%) Lever Lunga	86 37	88 34
Tidigare adjuvant kemoterapi (%)	23	10
CEA nivåer = 10 ng/ml (%)	16	32
Median cykler	6	8

 

Effektivitet

	Arm 1 (5-FU/LV)	Arm 2 (5-FU/LV+I-OHP)	P
Evaluerbara för effekt	92	88
Svarsfrekvens ( ITT %; 95% CI) *	16 (9-24)	53 (42-63)	<0,0001
Progressionsfri överlevnad månader (mån; 95% CI)	6,1 (4-7,4)	8,7 (7,4-9,2)	0,048
Median överlevnad	19,9 (14-25,7)	19,4 (15,4-23,4)	n.s.

*= Komplett + partiell remission; bedömd av extern granskningskommitté
Trots signifikanta skillnader i svarsfrekvens och progressionsfri överlevnad påverkades inte överlevnad. Till viss del torde detta kunna förklaras av att en stor andel av de patienter, som primärt randomiserades till kontrollarmen, vid progression erhöll behandling med oxaliplatin.

Toxicitet

Svår (grad 3-4 toxicitet) förekom signifikant oftare i kombinationsarmen med avseende på illamående, kräkning, diarré och neurologiska biverkningar (procent patienter):

	Arm 1 (5-FU/LV)	Arm 2 (oxaliplatin/5-FU/LV)
Neutropeni alla grader (grad 3-4)	8 (1)	32 (2)
Illamående, kräkningar alla grader (grad 3-4)	63 (2)	89 (25)
Diarré alla grader (grad 3-4)	49 (5)	86 (43)
Mukosit alla grader (grad 3-4)	58 (4)	62 (10)
Neurologisk toxicitet alla grader (3-4)	20 (0)	92 (45)

 

Behandlingen avbröts hos 13 patienter i arm 2 mot 1 i arm 1 till följd av framförallt neurologisk toxicitet.

EFC 2962 (n=420)

Patientkarakteristika

	Arm A (5-FU/LV)	Arm B (5-FU/LV+ I-OHP)
Medianålder	63 (22-76)	63 (20-76)
WHO Performance score (%) 0-1 > 1	90,5 9,5	89,5 9,5
Metastatiska lokaler (%) Lever Lunga	82,4 30	86,7 23,4
CEA normal (%)	17,6	14,8
Tidigare adjuvant kemoterapi (%)	20,5	20,0
Median cykler	11	12

 

 

Effektivitet

	Arm A (5-FU/LV)	Arm B (oxaliplatin/5-FU/LV)	P
Evaluerbara för effekt/säkerhet	210	210
Svarsfrekvens ( ITT %; 95% CI) *	21,9 (16-27)	50 (42-56)	p=0,0001
Progressionsfri överlevnad (mån; 95% CI)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	p=0,0003
Median överlevnad	14,7	16,2	Ej signifik.

  

* = Komplett + partiell remission; bedömd av extern granskningskommitté.
I likhet med den ovan beskrivna EFC 2962 torde diskrepansen mellan svarsfrekvens och progressionsfri överlevnad å ena sidan och överlevnad å andra sidan också här kunna förklaras av det faktum att patienter från kontrollarmen vid progression erhöll behandling med irinotecan eller oxaliplatin.

Toxicitet

Bland patienter behandlade med oxaliplatin/5-FU/LV var det signifikant (p<0,05) vanligare med neutropeni, illamående, kräkning, diarré, mukosit och neurologiska biverkningar.

 

 

	Arm A (5-FU/LV)	Arm B (oxaliplatin/5-FU/LV)
Neutropeni alla grader (grad 3-4)	30,2 (5,3)	70,3 (41,7)
Illamående alla grader (grad 3-4)	53,5 (2)	72,2 (5,7)
Kräkningar alla grader (grad 3-4)	29,4 (2)	54,2 (5,8)
Diarré alla grader (grad 3-4)	43,8 (5,3)	58,8 (11,9)
Mukosit alla grader (grad 3-4)	35,6 (1,5)	43,6 (5,8)
Neurologisk toxicitet alla grader (grad 3-4)	12 (0)	68 (18,2)

 

Behandlingen avbröts hos 22 patienter i arm B mot 7 i arm A till följd av framför allt neurologisk toxicitet. Laryngofaryngeal dysestesi, en känsla av dysfagi och dyspné som kan utvecklas redan under pågående infusion, rapporterades hos 47 patienter (22,5%). I två av fallen bedömdes symtomatologin allvarligare och tillståndet rubricerades som laryngospasm.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Oxaliplatin är ett nytt, platinabaserat cytostatikum, där platinaatomen bildar komplex med 1,2-diaminocyklohexan (DACH) och en oxalatgrupp. Föreningen har visats besitta effekt mot modellsystem av colorektalcancer liksom cisplatinresistenta tumörmodeller. Synergistisk effekt har observerats vid kombination med 5-fluorouracil in vitro och in vivo. Genom att bilda korsbindningar med DNA avbryts DNA-syntesen.

Substansen biotransformeras snabbt in vivo till ett antal cytotoxiska produkter. Platina utsöndras till övervägande del via urinen. Sänkt njurfunktion påverkar clearance. Farmakokinetik vid kraftigt nedsatt njurfunktion har inte studerats.

Referenser

1. Saltz LB et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000 Sep 28;343(13):905-14.
2. Giacchetti S. et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulatedfluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000 Jan;18(1):136-47.
3. de Gramont A et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.J Clin Oncol 2000 Aug;18(16):2938-47.