Elidel (pimekrolimus)

Sammanfattning

Elidels aktiva substans är pimekrolimus, som är ett immunmodulerande medel. Elidel är indicerat till patienter över två-års ålder med mild till måttligt svår atopisk dermatit. En ettårsstudie har genomförts på vuxna där Elidel jämfördes med milt samt medelstarkt verkande glukokortikoider och en på barn där jämförelsen var mot placebo (vehikel). Långtidsstudien på barn och en korttidsstudie på vuxna visade att, jämfört med placebo, minskade Elidel antalet uppblossningar och behovet av tilläggsbehandling med lokala kortikosteroider. I ettårsstudien på vuxna var effekten lägre än av kombinationsbehandling med triamcinolon (medelstark glukokortikoid) på kroppen och hydrokortison (svag glukokortikoid) i ansiktet. Jämförelse med glukokortikoider hos barn har ej gjorts. Elidel förefaller inte ge upphov till hudatrofi. Däremot är lokala hudreaktioner vanliga.

Läkemedelsverkets värdering

Elidel med den aktiva substansen pimekrolimus är det andra immunmodulerande topikala läkemedlet med antiinflammatorisk effekt för behandling av atopisk dermatit. Dess effekt är lägre än av topikal kombinationsbehandling med mild och medelstark glukokortikoid. Data avseende långtidsbehandling (>1 år) och uppkomst av hudcancer samt eventuell påverkan på vaccinationssvar hos barn är ofullständigt belyst och kommer att utvärderas ytterligare. Elidel kan vara ett alternativ vid ökad risk för hudatrofi. Elidel bör i första hand ordineras av läkare med stor erfarenhet av behandling av atopisk dermatit.

Indikationer

Elidel är indicerat till patienter med mild till måttligt svår atopisk dermatit (eksem) från två-års ålder och uppåt för:

• korttidsbehandling av kliniska symtom och
• intermittent långtidsbehandling för att förhindra uppblossning av sjukdomen.

Klinik

Bakgrund

Pimekrolimus är ett lipofilt antiinflammatoriskt askomycinmakrolaktamderivat och fungerar som cell-selektiv hämmare av produktion och frisättning av proinflammatoriska cytokiner (1).

Pimekrolimus binder med hög affinitet till makrofilin-12 och hämmar det kalciumberoende fosfataset calcineurin. Till följd av detta blockeras syntesen av inflammatoriska cytokiner i T-cellerna.

Klinisk effekt

Effekt och säkerhetsprofilen hos Elidel har utvärderats hos fler än 2 000 patienter inklusive spädbarn (=3 månader, n=123), barn, ungdomar och vuxna som inkluderats i fas II och III-studier. Över 1 500 av dessa patienter behandlades med Elidel och över 500 ingick i kontrollgrupper och behandlades med antingen placebo (Elidelvehikel) och/eller lokala glukokortikoider. Den begränsade dokumentationen avseende behandling av spädbarn gör att Elidel inte är godkänt för behandling av den åldersgruppen.

Korttidsbehandling (akutbehandling)

Två sexveckors, placebokontrollerade prövningar utfördes på sammanlagt 403 barn och ungdomar i åldern 2–17 år med milt och måttligt svår atopisk dermatit. Patienterna behandlades två gånger per dag med Elidel. Data från de båda studierna som var identiskt upplagda, slogs samman (2). Elidel var effektivare än placebo och speciellt på hudområdena ansikte/hals.

I en dos-responsstudie av pimekrolimus som inkluderade en kontrollgrupp som fick 0,1% betametason-17-valerat (starkt verkande glukokortikoid) var Elidel betydligt mindre effektivt vid korttidsbehandling (tre veckor) hos vuxna med medelsvår till svår atopisk dermatit (3).

Långtidsbehandling

En dubbelblindstudie (4) vid långtidsbehandling av atopisk dermatit gjordes hos 713 barn och ungdomar (2–17 år) där intermittent behandling med Elidel i kombination med mjukgörare utvärderades som grundbehandling. Kontrollgruppen fick Elidel-vehikeln som placebo i kombination med mjukgörare i syfte att upprätthålla blindningen av studien.

I behandlingsgruppen sattes Elidel in vid första tecken på klåda och rodnad, för att förhindra uppblossande av atopisk dermatit. Endast i de svåra fall där uppblossningen inte kunde kontrolleras med Elidel, insattes behandling med medelstarka glukokortikoider lokalt. När steroidbehandlingen påbörjades för att behandla uppblossande avbröts Elidelbehandlingen.

Andelen barn (ITT) utan uppblossande efter ett år var 50,8% i Elidelgruppen och 28,3% i placebogruppen.
Fler patienter som behandlats med Elidel fullföljde 12 månaders behandling (68,4% Elidel vs 48,5% placebo),

Elidel minskade användningen av lokala glukokortikoider: Fler patienter som behandlats med Elidel använde inga glukokortikoider under de 12 månaderna (57,4% Elidel vs 31,6% placebo).

En sexmånaders randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie av liknande design utfördes på 192 vuxna med måttlig till svår atopisk dermatit (5). Lokal glukokortikoidbehandling användes under 14,2 ± 24,2% av dagarna under den 24 veckor långa behandlingsperioden i Elidel-gruppen och under 37,2 ± 34,6% av dagarna i placebogruppen (p<0,001). Totalt 50,0% av patienterna som behandlats med Elidel upplevde inget uppblossande, jämfört med 24,0% av de patienter som randomiserats till placebogruppen.

En ettårs dubbelblindstudie(6) hos vuxna (n=658) med måttlig till svår atopisk dermatit utfördes för att jämföra Elidel med 0,1% triamcinolonacetonid kräm (på bål och extremiteter) plus 1% hydrokortisonacetat kräm (i ansikte, på hals och intertriginösa områden). Både Elidel och lokala glukokortikoider användes utan restriktioner. Behandlingen utsattes vid utläkning av dermatiten och återinsattes vid recidiv. I Elidelgruppen avbröts studien hos 58,5% av patienterna och i steroidgruppen 23,9%, huvudsakligen p.g.a bristande effekt ( 36,3 vs 8,2%). Efter tre veckor var dermatiten nästan eller helt utläkt hos 23,6% i steroidgruppen och hos 12,3% i Elidelgruppen. Motsvarande andelar efter ett år var 41,7% respektive 21,7%. Klådan hade nästan eller helt försvunnit hos 59,7% i steroidgruppen efter en vecka och hos 32,6% i Elidelgruppen. Alla skillnaderna var höggradigt signifikanta (p<0,001). Kliniska data utöver ett års användning föreligger ej.

Säkerhetsvärdering

Toleransstudier talar för att Elidel inte har någon kontakt- eller fotosensibiliserande potential. Elidel har inte visat potential för fotokarcinogenicitet hos djur Då sambandet för människa är okänt bör överdriven exponering av huden för ultraviolett ljus, inklusive solarieljus eller terapi med PUVA, UVA eller UVB undvikas under behandling med Elidel. Elidel har inte studerats hos patienter med nedsatt immunförsvar eller hos patienter med hudmaligniteter och det finns inga data som stöder användning hos dessa patienter.

Långtidseffekter på hudens lokala immunsvar och incidensen av hudmaligniteter är okänd. Elidelbehandling skulle kunna innebära ökad risk för hudinfektioner. Av detta skäl skall Elidel inte appliceras på områden med akuta kutana virala infektioner (herpes simlex, varicellae).

Elidel har inte utvärderats med avseende på effekt och säkerhet vid behandling av kliniskt infekterad atopisk dermatit. Innan behandling med Elidel kräm påbörjas måste de hudområden som skall behandlas vara helt fria från klinisk infektion. Elidels potential att orsaka hudatrofi på människa jämfördes med medelstarka och starka steroider för lokalt bruk (betametason-17-valerat 0,1% kräm, triamcinolonacetonid 0,1% kräm) och vehikel hos 16 friska frivilliga som behandlades i fyra veckor. De båda lokalt tillförda glukokortikoiderna ledde till en signifikant minskning av hudtjockleken (cirka 10%), mätt med ultraljud, jämfört med Elidel och vehikel, vilka inte gav upphov till någon minskning av hudtjockleken(7).

De vanligaste biverkningarna var lokala reaktioner på den behandlade hudytan, vilket rapporterades av ungefär 19% av patienterna som fick Elidel, och av 16% av patienterna i kontrollgrupperna. Dessa reaktioner uppträdde i allmänhet i början av behandlingen, var lindriga/måttliga och av kort varaktighet.

Mycket vanlig biverkning var sveda på applikationsstället och vanliga var andra reaktioner på applikationsstället (irritation, klåda och rodnad) och hudinfektioner (follikulit).

Mindre vanliga biverkningar var: furunkel, impetigo, herpes simplex, herpes zoster, herpes simplex-dermatit (eczema herpeticum), molluscum contagiosum, hudpapillom, reaktioner på appliceringsstället såsom hudutslag, smärta, parestesier, fjällning, torrhet, ödem och försämring av tillståndet.

Referenser

1. Stuetz A, Grassberger M, Meingassner J: Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981)Preclinical Pharmacologic Profile and Skin Selectivity. Semin Cutan Med Surg 2001;20:233-241.
2. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K et al.: Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol. 2002;46:495-504.
3. Luger T, Van Leent EJ, Graeber M, Hedgecock S, Thurston M, Kandra A et al.: SDZ ASM 981: an emerging safe and effective treatment for atopic dermatitis.Br J Dermatol. 2001;144:788-94.
4. Wahn U, Bos J, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A et al. Efficacy and Safety of Pimecrolimus Cream in the Long-Term Mangement of Atopic Dermatitis in Children.Pediatrics 2002;110:1-8.
5. Meurer M, Fölster-Höst R, Wozel G, Weidinger G, Junger M, Bräutigam M.: Pimecrolimus Cream in the Long-Term Management of Atopic Dermatitis in Adults: A Six-Month Study. Dermatology 2002; 205:271-7.
6. Data on file/ Ännu ej publicerad.
7. 'Queille-Roussel C, Paul C, Duteil L, Lefebvre MC, Rapatz G, Zagula M, Ortonne JP.:The new topical ascomycin derivate SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol. 2001;144:507-13.