Edronax (reboxetin)

Sammanfattning

Edronax är ett nytt antidepressivum som innehåller reboxetin (RBX), en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, vilken saknar effekt på adrenerga och muskarina receptorer. Medlets metabolism är ofullständigt känd. Effekten är jämförbar med den för andra antidepressiva läkemedel. Underlaget för säkerhetsvärderingen är begränsat. Bortsett från vanligt förekommande muntorrhet, förstoppning och sömnlöshet noteras urinretention och EKG-påverkan.

Läkemedelsverkets värdering

På grund av brister i dokumentationen är värdet av Edronax svårt att ange. Då studier avseende eventuella interaktioner så gott som saknas bör användningen för närvarande begränsas till patienter som inte behöver använda läkemedel såsom antiarytmika, antipsykotika, tricykliska antidepressiva och ciklosporin.

Verksam beståndsdel

Reboxetinmetansulfonat har två stereogena centra, vilket möjliggör fyra olika stereoisomerer. Den aktiva substansen föreligger som ett racemat av R,R -och S,S-enantiomererna. Reboxetinmetansulfonat är lättlöslig i vatten och för en 1-procentig vattenlösning erhålls ett pH på 4,8 (pKa = 7,9). Fördelningskonstanten för substansen i oktanol/vatten är uttryckt som log P = -0,94.

Indikation

Edronax är avsett för akut behandling av egentlig depression och för att bibehålla den kliniska förbättringen hos patienter som initialt svarat på behandlingen.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos är 4 mg två gånger dagligen (8 mg/dag). Behandlingen kan inledas med full dos. Efter 3-4 veckor kan dosen ökas till 10 mg per dag om full effekt ej uppnåtts. Maximal dygnsdos skall inte överskrida 12 mg. Lägsta effektiva dygnsdos är ännu inte fastställd. Rekommenderas ej till äldre och barn.

Klinik

Regelrätta dos-effektstudier finns ej utförda. I en tidig öppen fas II-studie behandlades 98 patienter med egentlig depression i fyra veckor med olika ökande doser. 29 patienter erhöll som mest 4 mg, 27 patienter 6 mg, 18 patienter 8 mg och tolv patienter 10 mg och tolv patienter 12 mg. Högre doser kunde inte ges på grund av ortostatism. Hos fem av de tolv patienterna i högsta dosgruppen krävdes dossänkning till 10 mg per dag på grund av denna biverkning. Studier som belyser eventuell effekt av andra medel på reboxetinelimination finns ej utförda. Se f ö 4.5 Interaktion i produktresumén.

Fyra placebokontrollerade korttidsstudier samt en långtidsstudie finns utförda. Samtliga patienter led av egentlig depression diagnostiserad enligt DSM III- eller DSM III R-kriterier. Dessutom krävdes en bedömning av svårighetsgraden enligt den s k Hamiltonskalan. Utifrån denna bedömdes de ingående patienterna ha en moderat till allvarlig depression. Den primära effekten mättes med hjälp av Hamiltonskalan. MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) kom även till användning. Dessutom mättes CGI-score. I en dubbelblind randomiserad multicenterstudie erhöll 28 sjukhusvårdade patienter med svår depression RBX 10 mg och 28 placebo under sex veckor. Patienterna var i åldern 18 till 65 år. I RBX-gruppen avbröt fyra patienter (en på grund av biverkning - hypomani - tre på grund av otillräcklig effekt). Motsvarande i placebogruppen var 16 (en på grund av biverkning - agitation - 15 på grund av otillräcklig effekt). Medelpoängen enligt Hamiltonskalan sjönk i behandlingsgruppen från 35,7 till 12,6 och från 35,1 till 30,6 i placebogruppen. Minst 50%-ig reduktion av totalpoängen enligt Hamiltonskalan uppnåddes av 74,1% i behandlingsgruppen och av 20% i placebogruppen. Skillnaderna var signifikanta (JTT, LOCF) från behandlingsdag 10. Dosen är i denna studie den högsta rekommenderade.

En dubbelblind, placebokontrollerad fyraveckorsstudie, där även desipramin (DMI) ingick som aktiv kontroll är svårvärderad, eftersom patienter med protokollsavvikelser ersattes med nya patienter. I en dubbelblind multicenter öppenvårdsstudie, som varade i åtta veckor randomiserades 126 patienter med egentlig depression till RBX, 127 till fluoxetin (FLX) och 128 till placebo. Bortfallet var i denna studie större än i övriga studier och omfattade 30,2% av patienterna i RBX-gruppen, 23,6% i FLX-gruppen och 40,6% i placebogruppen. Doserna var 8 mg RBX och 20 mg FLX, vilka efter fyra veckor kunde höjas till 10 respektive 40 mg. Medeltotalpoängen enligt HAMD sjönk från 26,8 till 13,4 i RBX-gruppen, från 26,9 till 13,6 i FLX-gruppen och från 27,4 till 18,7 i placebogruppen. I ytterligare en placebokontrollerad studie över sex veckor gavs RBX i dosen 8 mg till 112 patienter, imipramin 150 mg till 115 patienter eller placebo till 112 patienter. Efter tre veckor kunde doserna höjas till 10 respektive 200 mg dagligen. Bortfallet var drygt 20% i RBX- och placebogrupperna, 33% i imipramingruppen. Medeltotalpoängen enligt HAMD reducerades från 27,5 till 14,0 i RBX-gruppen, från 26,9 till 13,2 i imipramingruppen och från 27,1 till 15,8 i placebogruppen. Skillnaden mot placebo var signifikant. När det gäller antal patienter som uppnådde en 50%-ig reduktion av symtompoäng sågs ingen statistisk skillnad mellan grupperna.

Utöver dessa kortvariga studier har en placebokontrollerad långtidsstudie utförts, där effekten på återfall studerats. Bland patienter som svarat på behandling med RBX under sex veckor randomiserades 145 till fortsatt RBX-behandling och 141 till placebo under upp till ett år. RBX gavs i dosen 8 mg per dag. Bland de RBX-behandlade patienterna fick 21,8% återfall mot 56,1% i placebogruppen.

Förutom dessa placebokontrollerade studier har tre studier utförts där effekten av RBX jämförts med den för andra antidepressiva medel. I en åtta veckor lång studie ingick 168 patienter som behandlades med RBX 8 mg eller fluoxetin 20 mg dagligen. Efter fyra veckor kunde doserna höjas till 10 respektive 40 mg. Ingen signifikant skillnad i effekt kunde noteras. I en liknande studie omfattande 256 patienter jämfördes effekten av RBX med imipramin under sex veckor. Doserna var 8 respektive 150 mg dagligen med möjlighet till höjning till 10 respektive 200 mg. Medeltotalpoängen sjönk ungefär lika i båda grupperna, men antalet patienter som uppnådde en minst 50%-ig förbättring enligt HAMD-skalan var större (p<0,05) i RBX-gruppen - 68,5% mot 56,2%.

Slutligen har en studie utförts på patienter över 65 års ålder. 218 hade egentlig depression och 129 dystymi. Behandling gavs i åtta veckor med antingen RBX 4 mg eller imipramin 75 mg. Dosökning till 6 respektive 100 mg var vid behov tillåten efter fyra veckor. Inga effektskillnader upptäcktes i den totala gruppen eller i gruppen med egentlig depression. Däremot var imipramin effektivare i dystymigruppen.

Placebokontrollerade studier utförda på en äldre patientpopulation saknas. Medlet rekommenderas bland annat av detta skäl inte till äldre. Andra skäl som talar mot användning hos äldre är bland annat arytmiproblem. Dokumentation för barnbehandling saknas.

Säkerhet

Sammanlagt har drygt 1 500 patienter behandlats med RBX. I kontrollerade korttidsstudier upp till åtta veckor ingår 582 patienter yngre än 65 år och 200 äldre. Cirka 200 patienter, samtliga yngre än 65 år, har studerats i upp till ett år. Underlaget för säkerhetsvärderingen är således relativt begränsat. Medlet har ursprungligen godkänts i Storbritannien och därefter efter s k ömsesidigt erkännande i andra EU-länder. Någon omfattande erfarenhet efter godkännandet har därför inte hunnit samlas.

Biverkningar har uppträtt hos 69% av RBX-behandlade patienter och 57% hos placebobehandlade patienter. Vanligast är torr mun, förstoppning, svettning, huvudvärk och insomnia samt illamående, yrselkänsla och takykardi. Ortostatism har också noterats. Några tecken till utsättningseffekter har ej setts i de kliniska studierna. Drygt 1 000 patienter har undersökts med åtminstone en EKG-undersökning utöver den vid behandlingsstart. Bland äldre med normala EKG vid behandlingsstart fick emellertid 16% i RBX-gruppen och 12% i imipramingruppen någon form av patologiskt EKG. Dessa utgjordes av rytmrubbningar i 6 respektive 4%. Andelen ektopiska förmaksfoci ökade från ursprungligen 0,9 till 3,9%, tillfälliga ventrikulära foci från 2,6 till 5,3% och sinustakykardi från 3,5 till 7,8%. Fler och något större förändringar uppträdde i RBX-gruppen jämfört med imipramin.

Andelen patienter med glukosuri steg från 1% till 3% efter åtta veckors behandling. Däremot märktes inga förändringar beträffande blodsockernivåer.

Litteratur

Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.