Ebixa innehåller som aktiv substans memantin vilken är en icke-kompetetiv NMDA-receptorantagonist. Läkemedlet har godkänts för behandling av måttligt svår och svår Alzheimers demens. (Tryckt version: 2002;13(4)).
Sammanfattning
Ebixa innehåller som aktiv substans memantin vilken är en icke-kompetetiv NMDA-receptorantagonist. Läkemedlet har godkänts för behandling av måttligt svår och svår Alzheimers demens. I den pivotala placebokontrollerade studien med en duration av sex månader inkluderande 252 patienter sågs ingen signifikant effekt på det globala effektmåttet (CIBIC-plus) medan en signifikant effekt förelåg avseende det funktionella effektmåttet (ADCS-ADL) och det kognitiva effektmåttet (SIB). Ingen signifikant effekt sågs på predefinierad responsfrekvens. I en mindre studie som pågick tre månader ingick patienter med Alzheimers demens och vaskulär demens. I den fann man stöd för effekt på funktionell och kognitiv funktion hos patienter med Alzheimers demens. Biverkningsmässigt förelåg en låg frekvens yrsel, huvudvärk och trötthet.
Läkemedelsverkets värdering
Ebixa är ytterligare ett läkemedel avsedd för patienter med Alzheimers demens. Till skillnad från tidigare godkända läkemedel har Ebixa godkänts för behandling av patienter med måttligt svår till svår sjukdom. Den kliniska effekten är blygsam medan läkemedlet förefaller tolereras väl.
Verksam beståndsdel
Memantinhydroklorid
Den aktiva beståndsdelen är memantin. I preparatet föreligger memantin som hydrokloridsalt. Substansen är måttligt löslig i vatten (3,5% m/v vid 25 °C). Memantin är inte kiral.
Indikation
Behandling av patienter med måttligt svår till svår Alzheimers demens.
Klinik
Bakgrund
Sedan några år har det funnits läkemedel, acetylkolinesterashämmare, godkända för symptomatisk behandling av mild till måttligt svår demens av alzheimertyp, medan det saknats läkemedel för behandling av svårare former av sjukdomen.
Det finns stöd för att de neuronala skadorna vid många neurologiska sjukdomar delvis kan orsakas av excessivt inflöde av kalcium in i neuronen genom jonkanalerna. En grupp receptorer i CNS är glutamatreceptorerna. Det finns olika typer av sådana receptorer varav en huvudtyp är så kallade NMDA-receptorer. Aktivering av dessa ökar inflödet av kalcium och natrium varför överstimulering av denna typ av receptorer skulle kunna vara en av mekanismerna bakom kalciumöverbelastning i neuronen ledande till neuronal skada eller död. En hypotes är att Alzheimers demens helt eller delvis uppkommer genom överstimulering av NMDA-receptorer av glutamat.
Memantin är en icke-kompetetiv NMDA-receptorantagonist som funnits tillgänglig på den tyska marknaden sedan 1982 för behandling av bland annat Parkinsons sjukdom, cerebral och perifer spasticitet och för cerebral aktivering hos patienter med kognitiva defekter (demens). Läkemedlet har nu godkänts inom EU för behandling av patienter med måttligt svår och svår Alzheimers demens.
Utvärderingsinstrument
Svårighetsgraden av demens klassificerades med Mini-Mental State Examination (MMSE)
I den ena av de aktuella studierna användes som globalt effektmått Clinician Intervue Based Impression of Change - plus (CIBIC-plus) och i den andra studien Clinician Global rating Impression of Change (CGI-C). Poängskalan går i båda instrumenten från 1 till 7 (1=mycket förbättrad, 4=ingen förändring, 7=mycket försämrad). Skattningen görs utifrån en bedömning av en oberoende erfaren läkare som vid skattning av CIBIC-plus kompletterar bedömningen med information från vårdgivaren. Vidare användes Behavioural Rating Scale for Geriatric Patients (BGP) som skattades av sköterskor på vårdenheten.
Som funktionellt effektmått utnyttjades en modifiering av Alzheimers Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL inventory) med poäng från 0 till 54, med 54 som optimal funktion.
Som kognitivt effektmått användes Severe Impairment Battery (SIB) vilket har utvecklats för bedömning av den kognitiva funktionen hos patienter med svår demens. Antalet poäng går från 0 till 100.
Klinisk effekt
I dokumentationen ingår tjugofem kliniska studier med memantin som behandling av 4428 patienter med demens eller demenssyndrom. Tjugoen pilotstudier inkluderade ett litet antal patienter, vilka inte bidrar till effektdata avseende behandling av Alzheimers demens. Två större kliniska studier inkluderade enbart patienter med vaskulär demens.
Inga formella placebokontrollerade dostitreringsstudier har genomförts. Valet av dosen 20 mg memantin dagligen i fas III-studierna stöds av en analys av en farmakokinetisk studie och fem av pilotstudierna. Analysen visade ett dosresponssvar av doserna 10-30 mg dagligen. Med 30 mg sågs ökad effekt men också ökning av biverkningarna.
Den pivotala studien var en multicenter dubbelblind randomiserad parallellgruppstudie (1) där effekten av memantin jämfördes med placebo vid måttligt svår till svår Alzheimers demens (MMSE 3-14). Totalt 252 patienter med AD (33% män, 67% kvinnor i genomsnittsålder 76 år) randomiserades till antingen 10 mg memantin, två gånger dagligen eller placebo i sex månader. Memantinbehandlingen började med en startdos om 5 mg dagligen som titerades upp till 20 mg dagligen under fyra veckor. Primära effektmått var CIBIC-plus och ADCS-ADL inventory. 181 patienter fullföljde studien, resten avbröt på grund av biverkningar och vägran att fortsätta deltagande. Intention to treat-analys (ITT) med Last Observation Carried Forward (LOCF) avseende CIBIC-plus visade en skillnad på 0,25 poäng (ns) mellan memantin- och placebobehandlade patienter. Effekten på ADCS-ADL utföll signifikant med en skillnad på 2,06 poäng mellan placebo- och memantingrupperna (p=0,022). Likaledes förelåg det signifikant skillnad (5,91 poäng, p<0,001) mellan de båda grupperna avseende det sekundära effektmåttet SIB.
Predefinierad responderdefinition var förbättring eller stabilisering i alla tre domäner (global, funktionell och kognitiv). 10% av memantinpatienterna och 6% av placebopatienterna var responders (ns).
Den andra studien (2) inkluderade patienter med Alzheimers demens men dessutom patienter med vaskulär demens. MMSE var under tio. 167 patienter randomiserades till 10 mg memantin eller placebo dagligen i tre månader. Av dessa patienter hade 79 patienter Alzheimers demens, vilka analyserades separat. Primära effektmått var CGI-C och BGP. Enligt ITT-LOCF analys för patienter med Alzheimers demens förelåg en skillnad i CGI-C på 0,32 poäng (p=0,002) och BGP-kognitiv på 0,97 poäng (p=0,007) och slutligen BGP-functional på 2,97 poäng (p=0,003).
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen inkluderar information från 2863 personer av vilka ett par hundra var friska försökspersoner och resten patienter med olika neurologiska sjukdomar. Totalt 1943 patienter hade behandlats med memantin och medianexponeringstiden för memantin var 90 dagar. De vanligaste memantinrelaterade biverkningarna i hela patientmaterialet var yrsel (4%), huvudvärk (4%), trötthet (3%). Biverkningsbilden hos patienter med Alzheimer demens var väsentligen densamma, yrsel 2%, huvudvärk 2%.Däremot var förekomsten av agitation lägre hos patienter behandlade med memantin än hos dem behandlade med placebo . Skillnaden var 8%. Inga skillnader sågs avseende allvarliga biverkningar Inga kliniskt relevanta effekter av memantin på hematologiska eller biokemiska parametrar förekom.
Litteratur
1. Reisberg B, Windscheif U, Ferris SH, Stoeffler A, Moebius H-J, and the Memantine Study Group. Treatment of advanced Alzheimer´s disease with memantine, an NMDA antagonist: results of a 6-month multicenter randomised controlled trial. Neurobiology of Aging 2000;21(1S): S1275.
2. Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia, results of the 9M-best study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriat Psychiatry 1999;14:135-46.