Duodopa (levodopa 20 mg/mL, karbidopa 5 mg/mL)

Sammanfattning

Duodopa är en gelsuspension av levodopa och karbidopa som med hjälp av en bärbar pump administreras kontinuerligt via en sond direkt in i duodenum. Duodopa är avsett för behandling av Parkinsons sjukdom i komplikationsfas, med svårkontrollerade motoriska fluktuationer och hyper-/dyskinesi, när tillgängliga kombinationer av peroral Parkinsonmedicinering inte givit tillfredställande resultat. Administrationssättet medför mindre fluktuationer i plasmanivåerna av l-dopa och förbättrad motorik jämfört med oral tablettbehandling enligt begränsad dokumentation.

Läkemedelsverkets värdering

Det invasiva administrationssättet begränsar användningen av Duodopa till patienter som inte kan kontrolleras tillfredsställande med tillgängliga perorala Parkinsonläkemedel. För denna grupp kan dock Duodopa utgöra ett värdefullt alternativ.

Verksam beståndsdel

 
levodopa

karbidopa

Duodopa enteral gel innehåller 20 mg/mL levodopa och 5 mg/mL karbidopa.
Levodopa och karbidopa är kirala och i båda fallen används S-enantiomeren. Båda substanserna är svårlösliga i vatten.

Läkemedelsformen är en gelsuspension som administreras med hjälp av en speciellt anpassad portabel pump direkt in i duodenum.

Indikation

Indikationen för Duodopa är "Behandling av Parkinsons sjukdom i komplikationsfas, med svårkontrollerade motoriska fluktuationer och hyper-/dyskinesi, när tillgängliga kombinationer av peroral Parkinsonmedicinering inte givit tillfredställande resultat".

Klinik

Bakgrund

En jämn plasmakoncentration av levodopa är eftersträvansvärd för att minska symtomfluktuationer vid Parkinsons sjukdom (1,2). Av detta skäl har administrationsformen Duodopa utvecklats. Duodopa är en gelsuspension som innehåller de aktiva substanserna levodopa och karbidopa, dvs. samma aktiva komponenter som ingår i den sedan länge godkända tablettberedningen Sinemet. Det nya med Duodopa är således inte de aktiva substanserna utan beredningsformen och administrationssättet. Duodopa administreras kontinuerligt med hjälp av en bärbar pump och en sond som implanteras kirurgiskt i duodenum via perkutan endoskopisk gastrostomi (Fig. 1).
 
Figur 1. Via en perkutan endoskopisk gastrostomi implanteras en sond genom bukväggen till duodenum. Duodopa tillförs därefter med hjälp av en bärbar och programmerbar pump som visas till höger i bilden.

För att se om patienten svarar på behandlingen och för att säkerställa att patienten accepterar behandlingsmetoden tillförs Duodopa initialt via tillfällig nasoduodenalsond innan ett permanent sondsystem sätts in. Avsikten med att ge levodopa via kontinuerlig intraduodenal infusion är att minska de variationer i plasmakoncentrationen som uppkommer när läkemedlet ges i tablettform, och på så vis minska de mycket besvärande fluktuationer i rörlighet som är vanliga hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom.

Farmakokinetik

I en 3 + 3 veckors öppen cross-over-studie (3) på 12 patienter (10 män, 2 kvinnor) med avancerad Parkinsons sjukdom med motoriska fluktuationer jämfördes variabiliteten i levodopas plasmakoncentration vid kontinuerlig intraduodenal infusion med den vid oral behandling med Sinemet Depot. Sinemet Depot gavs var tredje timme mellan klockan 7 och 22. Därutöver gavs Sinemet 12,5/50 vid behov. Plasmakoncentrationen av levodopa visade mindre variabilitet vid behandling med Duodopa än vid behandling med Sinemet Depot (Fig. 2).
 
Figur 2. Varians (variance, medeltal + SD) i plasmakoncentrationen av levodopa hos individuella patienter efter tillförsel av Duodopa respektive Sinemet Depot.

Staplarna representerar genomsnittsvärden från 2 till 3 testdagar under varje behandlingsperiod. Av diagrammet framgår att variansen är mindre (dvs. plasmakoncentrationen är jämnare) när l-dopa tillförs som Duodopa än när det ges som tabletter (Sinemet Depot).

Klinisk effekt

I ovanstående studie gjordes även en utvärdering av kliniska symtom med hjälp av videoskattningar samt ett datoriserat opto-elektroniskt system för att mäta rörelsesekvenser (Postural-Locomotor-Manual-test; PLM-test) (4). Analyserna visade inga skillnader för PLM-testet, men videoskattningar visade att patienter behandlade med Duodopa hade förbättrad rörlighet jämfört med patienter som behandlades med levodopa i tablettform. Andelen observationer med nästan normal rörlighet var statistiskt signifikant högre i den grupp som behandlades med Duodopa än i gruppen som erhöll peroral levodopa.

I en annan 3 + 3 veckors randomiserad cross-over-studie (5) inkluderades 24 patienter (18 män, 6 kvinnor) med avancerad Parkinsons sjukdom som hade motoriska svängningar trots individuellt optimerad behandling med perorala Parkinsonläkemedel. Studien var öppen, men effekten av medicineringen på patienternas motorik analyserades med videoupptagningar som var blindade för utvärderaren. Patienterna behandlades med Duodopa i monoterapi i jämförelse med optimerad konventionell peroral medicinering. Den konventionella medicineringen utgjordes av en kombination av flera läkemedel. Samtliga patienter fick levodopa, 2/3 i kombination med dopaminagonister, och drygt hälften hade COMT-hämmare. Även UPDRS-skalan (Unified Parkinsons Disease Rating Scale, en ofta använd skattningsskala vid Parkinsons sjukdom) och skattningar av livskvalitet ingick i effektutvärderingen. Resultaten av videoanalyserna visade att patienterna under behandling med Duodopa tillbringade en signifikant större del av tiden i intervallet –1 till +1 (nära normal rörlighet), och en signifikant mindre del i intervallet –3 till –2 (OFF) baserat på den skala som utvärderade patienternas rörlighet (Fig. 3). Skalan gick från –3 (uttalad OFF) genom 0 (normal rörlighet) till +3 (ON med svår dyskinesi). Även beträffande UPDRS-skalan och livskvalitetsmätningar sågs bättre resultat under behandling med Duodopa än med konventionell behandling.
 
Figur 3. Effekt av konventionell medicinering (Conv) respektive Duodopa (Duo) på andel av tiden (percentage time) som tillbringas i intervallet

–1 till +1 (ON med mild Parkinsonism eller dyskinesi, vilket innebär nära normal rörlighet),
–3 till –2 (OFF), och
+2 till +3 (ON med måttlig till svår dyskinesi) för per protokollpopulationen (N = 18).

Av figuren framgår att flertalet patienter ökar sin andel av tiden i intervallet –1 till +1 vid övergång till Duodopa. Två patienter (nr 819 och 997) minskar sin tid i intervallet –1 till +1, men ökar samtidigt sin tid i intervallet +2 till +3, dvs. ON med dyskinesier.

Säkerhetsvärdering

Sedan behandling med Duodopa introducerades i början av 90-talet har sammanlagt 88 patienter behandlats. Av dessa har 52 behandlats mer än ett år. Biverkningar vid behandlingen kan delas upp i de som är relaterade till själva läkemedlet Duodopa och de som har samband med administrationssättet (pumpen och sonden). Biverkningar pga. läkemedlet är av samma typ som de som redan är kända från användning av samma läkemedel i tablettform. Biverkningar som hade samband med det kirurgiska ingreppet, pumpen och sonden har utgjort ett större problem (5). Dislokation av sonden till ventrikeln och ocklusion av sonden är vanligt förekommande. Det ses även problem med stomat, buksmärtor och infektion kring sonden, men dessa biverkningar har till största delen varit begränsade till tiden närmast efter kirurgi och under det första året. Allvarliga biverkningar har varit sällsynta.

Litteratur

1. Chase TN. The significance of continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson’s disease. Drugs 1998;55:Suppl 1:1-9
2. Nutt JG et al. Continuous dopamine receptor stimulation in advanced Parkinson’s disease. Trends in Neurosciences 2000;23(10)(Suppl):109-15.
3. Nyholm D et al. Optimizing levodopa pharmacokinetics: Intestinal infusion versus oral sustained-release tablets. Clinical Neuropharmacology 2003:26:156-63.
4. Johnels B et al. Single dose levodopa response in early Parkinson’s disease: Measurements with opto-electronic recording technique. Movement Disorders 1993;8:56-62.
5. Av företaget inlämnad, ej publicerad dokumentation.