Diovan (valsartan)

Sammanfattning

Diovan innehåller valsartan, som är en angiotensin-II-receptorantagonist. Läkemedlet har godkänts på indikationen hypertoni. Dosresponsstudier talar för att 80 mg valsartan dagligen är optimal dos. Den antihypertensiva effekten är jämförbar med den av enalapril, amlodipin och hydroklortiazid. Effekten vid hypertoni hos äldre förefaller dock vara blygsam. Inga anmärkningsvärda biverkningar har framkommit.

Läkemedelsverkets värdering

Diovan är den andra angiotensin-II-antagonisten på marknaden. Medlet kan vara ett alternativ till tidigare godkänd produkt i de få fall det är indicerat att sätta in angiotensin-II-antagonister vid hypertoni.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är valsartan. Grundskelettet av valsartan är ett bifenylsystem, vilket karakteriseras av tre funktionella grupper (amid, karboxylsyra och tetrazol). Substansen är lättlöslig i neutrala och basiska vattenlösningar. Den är kiral och föreligger som en ren stereoisomer.

Indikation

Behandling av hypertoni.

Klinik

Bakgrund

Valsartan är en angiotensin-II-receptor(AT1)-blockerande substans. På den svenska marknaden finns redan en annan AT1-receptorblockerare, losartan.

Klinisk effekt

Den kliniska effekten av valsartan vid hypertoni har studerats i 15 kliniska studier med totalt 5 251 patienter med en duration upp till 52 veckor (n=501). Alla studierna var dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade parallellgruppsstudier hos patienter med mild till moderat hypertoni (diastoliskt blodtryck 95-115 mmHg). Primär effektvariabel var genomsnittlig förändring från det diastoliska blodtryckets basnivå vid slutet av dosintervallet.

Dos-responsstudier

I två dosresponsstudier har doser av valsartan mellan 10 och 160 mg studerats, i vilka man fann att endast 80 mg eller högre dos av valsartan medförde konsistent kliniskt relevant blodtryckssänkning.

Placebokontrollerade studier

I en studie (1) randomiserades 736 patienter till åtta veckors behandling med valsartan 20, 80, 160 eller 320 mg dagligen i en dos samt till placebo. I varje grupp ingick cirka 150 patienter. Alla doserna av valsartan hade signifikanta effekter på sittande diastoliskt och systoliskt blodtryck (Figur 1).

Figur 1. Minskning av sittande blodtryck efter placebo och valsartan

 
Med undantag för 20 mg-gruppen var responsfrekvensen signifikant högre med valsartan än placebo (Figur 2).

Figur 2. Responsfrekvens efter 3 doser valsartan

 
I en annan åttaveckors placebokontrollerad studie (2) randomiserades 142 patienter till placebo, 136 till 80 mg valsartan och 69 till enalapril 20 mg dagligen. Både valsartan och enalapril reducerade sittande diastoliskt och systoliskt blodtryck signifikant jämfört med placebo. Det förelåg ingen statistiskt signifikant skillnad mellan valsartan och enalapril.

Jämförelse med aktiv substans

I en studie (3) randomiserades 94 patienter till 80 mg valsartan dagligen och 95 till 20 mg enalapril dagligen. Diastoliskt blodtryck hos patienterna var 95-120 mmHg. Behandlingstidens längd var åtta veckor. Valsartan minskade det systoliska blodtrycket med 16,8 mmHg och det diastoliska med 13,3 mmHg. Motsvarande minskningar av enalapril var 18,7 respektive 12,4 mmHg (ns). Responsfrekvensen var 60,6% i valsartangruppen och 52,6% i enalaprilgruppen (ns).

I en andra studie (4) randomiserades 84 patienter till behandling med 80 mg valsartan och 83 patienter till 5 mg amlodipin dagligen under åtta veckor. Valsartan minskade systoliskt blodtryck med 13,2 mmHg och diastoliskt blodtryck med 11,6 mmHg. Motsvarande siffror för amlodipin var 13,7 respektive 11,1 mmHg (ns). Responsfrekvensen var 66,7% i valsartangruppen och 66,2 i amlodipingruppen (ns).

I en tredje studie (5) randomiserades 80 patienter till behandling med 80 mg valsartan dagligen och 81 patienter till 25 mg hydroklortiazid dagligen under åtta veckor. Systoliskt och diastoliskt blodtryck minskade i valsartangruppen med 17,3 respektive 13,5 mmHg. Motsvarande minskning i hydroklortiazidgruppen var 19,3 respektive 11,6 mmHg (ns). Responsfrekvensen var 73,8% i valsartangruppen och 61,7% i hydroklortiazidgruppen (ns).

Studier hos äldre

I två studier har effekten av valsartan studerats hos äldre patienter med hypertoni (>65 år). I den första studien (6) randomiserades cirka 140 patienter till placebo respektive valsartan 40 mg, 80 mg och 160 mg och 74 patienter till 10 mg lisinopril dagligen. Behandlingen pågick under åtta veckor. Resultatet framgår av Figur 3.

Figur 3. Minskning av sittande blodtryck vid behandling med placebo, valsartan och lisinopril hos äldre
 

Inga statistiskt signifikanta skillnader framkom för de olika doserna valsartan jämfört med placebo i motsats till lisinopril, som var signifikant effektivare än placebo. En post priori-analys, som uteslöt interaktionstermer, visade att 80 och 160 mg valsartan var statistiskt signifikant bättre än placebo. Effekten var dock marginell ur klinisk synvinkel.

I en andra studie (7) randomiserades 332 patienter till 40 mg valsartan dagligen, som titrerades upp till 80 mg. 145 patienter randomiserades till 2,5 mg lisinopril, som titrerades upp till 10 eller 20 mg under en tolvveckorsperiod. Hydroklortiazid kunde läggas till efter tolv veckor vid utebliven tryckrespons. Responsfrekvens efter tolv respektive 52 veckor var i valsartangruppen 80 respektive 81%. Motsvarande frekvenser för lisinopril var 80 respektive 85%. Mer än 60% av patienterna som behandlades med valsartan 40 mg dagligen behövde upptitrering till 80 mg dagligen efter två veckor. Ungefär 25% av patienterna i valsartangruppen behövde tillägg av hydroklortiazid.

160 mg valsartan dagligen

I två studier har man undersökt effekten av högre doser valsartan hos patienter som inte svarade på 80 mg valsartan dagligen. I den ena studien (8) studerades 734 patienter. De behandlades initialt med 80 mg valsartan dagligen eller 10 mg lisinopril dagligen. Om diastoliskt blodtryck var >90 mmHg efter fyra veckor titrerades dosen upp till 160 mg valsartan dagligen doserat 160 mg 1 x 1 eller 80 mg x 2 respektive 20 mg lisinopril dagligen. Responsfrekvensen efter fyra veckors behandling var för valsartan 41,5% och för lisinopril 43,3%. Responsfrekvensen hos icke-responders under den första behandlingsperioden var för valsartan 160 mg dagligen 31%, valsartan 80 mg x 2 39% och lisinopril 20 mg dagligen 42% (ns).

Säkerhet

I kontrollerade och okontrollerade studier har i den primära säkerhetsdatabasen 4 737 patienter exponerats för valsartan, varav 1 626 patienter behandlats mer än 180 dagar och 224 mer än ett år. I de kliniska studierna avbröt ungefär 4% av patienterna behandlingen på grund av biverkningar, vilket var av samma storlek som vid placebobehandling. Allvarliga biverkningar förekom hos 0,1% av valsartanbehandlade patienter och utgjordes väsentligen av cerebrovaskulära skador och hjärtinfarkt. Frekvensen var ungefär densamma i gruppen patienter som behandlades med placebo. Angioödem rapporterades endast hos tre patienter, bestående torrhosta rapporterades hos 1,5% av placebobehandlade patienter, 2,6% av valsartanbehandlade patienter och 7,9% av ACE-hämmarbehandlade patienter. I en studie randomiserades patienter med anamnes på ACE-hämmarrelaterad hosta till behandling med valsartan, lisinopril eller hydroklortiazid med behandling under sex veckor. Incidensen av bestående torrhosta var 19,5% i valsartangruppen, 19,0% i hydroklortiazidgruppen och 68,9% i lisinoprilgruppen. Totalt sett var incidensen av rapporterade biverkningar av valsartan jämförbar med ACE-hämmare och placebo. Valsartan var också jämförbart med andra antihypertensiva substanser avseende incidensen av allvarliga biverkningar. Tillräckliga data hos patienter med allvarlig njur- och leverskada finns inte tillgängliga, varför dessa riskgrupper för närvarande inte bör behandlas med valsartan.

Farmakokinetik och farmakodynamik

Det aktiva hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) är angiotensin II som bildas från angiotensin I under inverkan av angiotensine converting enzyme (ACE). Angiotensin II binds till specifika receptorer i cellmembranerna i olika vävnader. Angiotensin utövar en rad fysiologiska effekter, av vilka många är av direkt och indirekt betydelse för blodtrycksregleringen. Angiotensin II är en potent vasokonstriktor, som ökar aldosteronfrisättningen och därmed natriumretentionen. Diovan (valsartan) är en oralt aktiv och specifik angiotensin II (Ang II) receptorblockerare. Den verkar selektivt på receptorsubtypen AT1, som förmedlar de kända effekterna av angiotensin II. Valsartan utövar ingen agonistisk aktivitet på AT1-receptorn och har ungefär 20 000 gånger större affinitet till AT1-receptorn än till AT2-receptorn. Valsartan hämmar inte ACE (även kallat kininas II) som konverterar angiotensin I till angiotensin II och förmedlar nedbrytningen av bradykinin. Eftersom angiotensin II receptorblockerare inte har någon effekt på ACE förväntas inga biverkningar uppstå relaterade bradykinin. I kliniska studier där valsartan jämförts med ACE-hämmare, var incidensen av torrhosta signifikant lägre hos patienter behandlade med valsartan (2,6%) än hos patienter behandlade med en ACE-hämmare (7,9%), p <0,05. I en klinisk prövning ingick patienter med anamnes på torrhosta vid tidigare behandling med ACE-hämmare (68,5%). Då dessa patienter behandlades med valsartan respektive ett tiaziddiuretikum förekom torrhosta i 19,5% respektive 19,0% (p <0,05 jämfört med ACE-hämmare). Valsaran binds ej till och blockerar ej andra hormonreceptorer eller jonkanaler, som är av betydelse för reglering av det kardiovaskulära systemet. Vid tillförsel av Diovan till patienter med hypertoni sker reduktion av blodtrycket utan att hjärtfrekvens påverkas. Efter oral administrering av engångsdos valsartan ses hos de flesta patienter en blodtryckssänkande effekt inom 2 timmar, som är maximal inom 4 till 6 timmar.

Effekten kvarstår i 24 timmar. Vid upprepad administrering uppnås maximal blodtryckssänkande effekt oavsett dos inom 2-4 veckor och denna bibehålls vid långtidsbehandling. Vid kombination med hydroklortiazid erhålls en signifikant ytterligare sänkning av blodtrycket. Plötsligt avbrott i behandlingen medför ej någon rekyleffekt ("reboundfenomen") eller andra oönskade verkningar.

Valsartan absorberas snabbt efter oral tillförsel, men mängden som absorberas varierar betydligt. Absoluta biotillgängligheten är i medeltal 23%. Valsartan visar multiexponentiell elimination (t½alfa <1 h och t½beta ca 9 h). Farmakokinetiken för valsartan är linjär i undersökta dosområden. Ingen förändring av farmakokinetiken ses vid upprepad tillförsel och ackumuleringen är obetydlig vid administrering en gång per dag. Plasmakoncentrationen är lika för män och kvinnor. Valsartan är höggradigt bundet till plasmaprotein (94-97%), huvudsakligen serumalbumin. Distributionsvolymen vid steady-state är liten (17 liter).

Plasmaclearance är långsam (ca 2 l/h) sett i relation till leverblodflödet (ca 30 l/h). Valsartan elimineras huvudsakligen i oförändrad form via galla och i urinen. Vid normal glomerulusfiltration (120 ml/min) svarar njurclearance för ca 30% av totala plasmaclearance. En hydroxylerad metabolit i låg koncentration har identifierats i plasma (mindre än 10% av AUC för valsartan). Denna metabolit är farmakologiskt inaktiv. Vid oral administrering utsöndras 83% via faeces och 13% via urinen, huvudsakligen i oförändrad form. När Diovan ges tillsammans med föda, reduceras AUC av valsartan med 48%. Plasmakoncentrationerna från 8 timmar efter administrering är dock desamma med eller utan födointag. Reduktionen av AUC medför ingen kliniskt signifikant minskning av den terapeutiska effekten.
Speciella patienter: äldre patienter: Plasmakoncentrationen för valsartan är något högre hos äldre patienter jämfört med yngre. Detta har dock inte visats ha någon klinisk betydelse.

Njurinsufficiens: Som kan förväntas för en substans vars njurclearance endast uppgår till 30% av totala plasmaclearance, har ingen korrelation observerats mellan njurfunktion och plasmakoncentration för valsartan. Dosjustering är därför ej nödvändig vid behandling av patienter med njurinsufficiens om kreatininclearance överstiger 10 ml/min. Ingen dokumentation finns tillgänglig på patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/min) eller på patienter som undergår dialys. På grund av den höga proteinbindningen kan Diovan troligen ej elimineras med hjälp av hemodialys.

Leverinsufficiens: En farmakokinetikstudie på patienter med lätt (n=6) till måttligt (n=5) nedsatt leverfunktion visade att plasmakoncentrationen för valsartan ökade till det dubbla jämfört med friska frivilliga. Dokumentationen saknas på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Litteratur

1-8. Av tillverkaren inlämnad dokumentation.