Diovan Comp (valsartan 80 mg + hydroklortiazid 12,5 mg)

Sammanfattning

Diovan Comp är en fast kombination av angiotensin II-receptorblockeraren valsartan (80 mg) och hydroklortiazid (12,5 mg) och följande indikation har godkänts i proceduren för ömsesidigt erkännande: Diovan Comp är indicerat för behandling av essentiell hypertoni när extra blodtryckskontroll erfordras som tillägg till monoterapi med valsartan. Denna fasta kombination kan ersätta den fria kombinationen av 80 mg valsartan och 12,5 mg hydroklortiazid för underhållsbehandling.

Läkemedelsverkets värdering

Diovan Comp är den andra fasta kombinationen av en angiotensin II-receptorblockerare av sartantyp och hydroklortiazid som registreras i Sverige för en andrahandsindikation vid behandling av essentiell hypertoni. Den första registrerade kombinationen av denna typ var Cozaar comp. Diovan Comp är ett alternativ till Cozaar comp och tillför inget väsentligt nytt till terapiarsenalen.

Indikationer

Diovan Comp är indicerat för behandling av essentiell hypertoni när extra blodtryckskontroll erfordras som tillägg till monoterapi med valsartan. Denna fasta kombination kan ersätta den fria kombinationen av 80 mg valsartan och 12,5 mg hydroklortiazid för underhållsbehandling.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Diovan Comp är en tablett (80 mg valsartan och 12,5 mg hydroklortiazid) en gång om dagen. Dosen får ej överskridas. Maximal blodtryckssänkande effekt uppnås inom två till fyra veckor.

Diovan Comp kan ges tillsammans med föda och skall sväljas tillsammans med vätska.

Den rekommenderade dosen kan ges både till äldre och yngre patienter.

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance >30 ml/min). Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas.

Effekt och säkerhet av Diovan Comp har inte dokumenterats hos barn.

Klinik

Bakgrund

Klinisk effekt

Den kliniska dokumentationen består av en pivotal dubbelblind placebokontrollerad dos-responsstudie (1) med nio behandlingsarmar samt en dubbelblind studie med aktiv kontroll, där hydroklortiazid gavs som tilläggsbehandling till patienter som ej normaliserat sitt blodtryck på valsartan i monoterapi. I de nio behandlingsarmarna gavs följande behandling:

1. Placebo (n=94)
2. Valsartan 80 mg (n=99)
3. Valsartan 160 mg (n=99)
4. Hydroklortiazid (HTZ) 12,5 mg (n=100)
5. Hydroklortiazid (HTZ) 25 mg (n=100)
6. Valsartan 80 mg/ HTZ 12,5 mg (n=96)
7. Valsartan 160 mg/HTZ 12,5 mg (n=97)
8. Valsartan 80 mg/HTZ 25 mg (n=92)
9. Valsartan 160 mg/HTZ 25 mg (n=94)

Resultat:

Kombinationen valsartan 80 mg/hydroklortiazid 12,5 mg samt valsartan 80 mg/hydroklortiazid 25 mg hade i det närmaste likvärdig effekt som de kombinationer som innehöll valsartan 160 mg och motsvarande doser hydroklortiazid. I övrigt gav behandling med de fasta kombinationerna signifikant bättre blodtrycksreduktion jämfört med de ingående komponenterna i monoterapi. Behandling med aktivt läkemedel i monoterapi var signifikant bättre än placebo.

I den pivotala studien (1) med aktiv kontroll gavs patienter med diastoliskt blodtryck 95 mm Hg och 120 mm Hg valsartan 80 mg en gång dagligen i fyra veckor. För de patienter vars blodtryck ej normaliserades på denna behandling (95 mm Hg 115 mm Hg) skedde randomisering till valsartan 80 mg en gång dagligen (n=183), valsartan 160 mg en gång dagligen (n=172), kombinationen valsartan 80 mg + hydroklortiazid 12,5 mg en gång dagligen (n=176) eller kombinationen valsartan 80 mg + hydroklortiazid 25 mg (n=177).

Resultat: Ingen statistiskt signifikant skillnad mellan valsartan 80 mg och valsartan 160 mg i monoterapi kunde noteras. Tillägg av 12,5 mg hydroklortiazid till 80 mg valsartan reducerade såväl det systoliska som det diastoliska blodtrycket signifikant ( 6/3 mm Hg) jämfört med placebo. Kombinationen valsartan 80 mg och hydroklortiazid 12,5 mg gav en signifikant bättre blodtrycksreduktion jämfört med valsartan 160 mg i monoterapi (3/2 mm Hg). Responsfrekvensen var 36% för valsartan 80 mg i monoterapi, 37% för valsartan 160 mg i monoterapi och 51% för kombinationen valsartan 80 mg och hydroklortiazid 12,5 mg.

Farmakondynamik

Valsartan

Valsartan är en peroralt aktiv och specifik angiotensin II (Ang II) receptorblockerare. Den verkar selektivt på receptorsubtypen AT1, som förmedlar de kända effekterna av angiotensin II. Valsartan utövar ingen partiell agonistisk aktivitet på AT1-receptorn och har ungefär 20 000 gånger större affinitet till AT1-receptorn än till AT2-receptorn.

Valsartan hämmar inte ACE (även kallat kininas II) som konverterar angiotensin I till angiotensin II och förmedlar nedbrytningen av bradykinin. Ingen potentiering av bradykininrelaterade biverkningar kan förväntas uppstå. I kliniska studier där valsartan jämförts med ACE-hämmare, var incidensen av torrhosta signifikant lägre hos patienter behandlade med valsartan (2,6%) än hos patienter behandlade med en ACE-hämmare (7,9%), p<0,05. I en klinisk prövning med patienter med anamnes på torrhosta vid tidigare behandling med ACE-hämmare uppträdde hosta hos 19,5% av patienterna på valsartan och hos 19% av patienterna på tiaziddiuretika, jämfört med 68,5% av de som behandlades med en ACE-hämmare (p <0,05). Valsartan binds inte till och blockerar inte andra hormonreceptorer eller jonkanaler av betydelse för reglering av det kardiovaskulära systemet.

Vid tillförsel av valsartan till patienter med hypertoni sker reduktion av blodtrycket utan att hjärtfrekvensen påverkas.

Efter peroral administrering av en engångsdos valsartan ses hos de flesta patienter en blodtryckssänkande effekt inom 2 timmar, som är maximal inom 4 till 6 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår i 24 timmar. Vid upprepad administrering uppnås maximal blodtryckssänkande effekt oavsett dos generellt inom 2-4 veckor och effekten bibehålls vid långtidsbehandling. Vid kombination med hydroklortiazid erhålls en signifikant ytterligare sänkning av blodtrycket.

Hydroklortiazid

Tiaziddiuretika utövar främst sin effekt i distala tubuli. Det har visats att en receptor med hög affinitet finns i njurbarken som primärt bindningsställe för tiaziddiuretikas aktivitet och hämning av NaCl-transporten i distala tubuli. Tiazider verkar genom hämning av Na+Cl-utbytet, eventuellt genom kompetition om Cl-bindningsstället, som i sin tur påverkar reabsorptionsmekanismer för elektrolyter: direkt genom att öka natrium- och kloridutsöndringen till ungefär samma omfattning och indirekt genom att den diuretiska effekten minskar plasmavolymen med därpå följande ökning av reninaktiviteten i plasma, aldosteronutsöndringen och förlusten av kalium via urinen samt sänkning av kaliumnivån i serum. Renin-aldosteron-effekten medieras av angiotensin II, vilket innebär att samtidig administrering av valsartan leder till mindre uttalad sänkning av kaliumnivån i plasma än med hydroklortiazid i monoterapi.

Effekten av valsartan i kombination med hydroklortiazid på kardiovaskulär mortalitet och morbiditet är ännu ej känd. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid minskar risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet. Studier pågår för att utvärdera den positiva effekten av valsartan och valsartan i kombination med hydroklortiazid på kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Farmakokinetik

Valsartan

Valsartan absorberas snabbt efter peroral tillförsel, men mängden som absorberas varierar avsevärt. Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för Diovan Comp är 23%. Valsartan uppvisar multiexponentiell elimination (t1/2 alfa<1 t och t1/2beta ca 9 t).

Farmakokinetiken för valsartan är linjär i undersökta dosområden. Ingen förändring av farmakokinetiken ses vid upprepad tillförsel och ackumuleringen är obetydlig vid administrering en gång per dag. Plasmakoncentrationen observerades vara lika för män och kvinnor.

Valsartan är höggradigt bundet till plasmaprotein (94-97%), huvudsakligen serumalbumin. Distributionsvolymen vid steady-state är omkring 17 liter. Plasmaclearance är relativt långsam (ca 2 l/t) i relation till leverblodflödet (ca 30 l/t). Valsartan elimineras huvudsakligen i oförändrad form via galla och i urinen. Vid normal glomerulusfiltration (120 ml/min) svarar njurclearance för ca 30% av totala plasmaclearance. En hydroxylerad metabolit i låg koncentration har identifierats i plasma (mindre än 10% av AUC för valsartan). Denna metabolit är farmakologiskt inaktiv. Vid oral administrering utsöndras 83% via faeces och 13% via urinen, huvudsakligen i oförändrad form.

När valsartan ges tillsammans med föda, reduceras AUC av valsartan med 48%. Plasmakoncentrationerna 8 timmar efter administrering är dock desamma med eller utan födointag. Reduktionen av AUC medför emellertid ingen kliniskt signifikant minskning av den terapeutiska effekten.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid absorberas snabbt efter peroral tillförsel (tmax cirka 2t), med likartade absorptionsegenskaper för suspension och tablettberedningar. Kinetiken har generellt beskrivits som en bi-exponentiell elimination med en terminal halveringstid på mellan 6 och 15 timmar.

Ökningen av medel-AUC är linjär och i proportion till dosen inom det terapeutiska området. Hydroklortiazids kinetiska egenskaper förändras inte vid upprepad dosering och ackumuleringen är minimal vid dosering en gång om dagen. Distributionsvolymen är 4-8 l/kg. Hydroklortiazid binds till serumproteiner (40-70%), huvudsakligen till serumalbumin. Hydroklortiazid ackumuleras även i erytrocyter, cirka 1,8 gånger högre än i plasma.

Hydroklortiazids absoluta biotillgänglighet är 60–80% efter peroral tillförsel och >95% av den absorberade dosen utsöndras i oförändrad form via urinen.

Administrering tillsammans med föda har rapporterats såväl öka som minska den systemiska tillgängligheten av hydroklortiazid jämfört med administrering vid fasta. Dessa effekter är inte särskilt uttalade och har föga klinisk betydelse.

Valsartan/hydroklortiazid

Hydroklortiazids systemiska tillgänglighet minskas med cirka 30% vid samtidig administrering med valsartan. Valsartans kinetiska egenskaper påverkas endast i ringa grad av samtidig administrering med hydroklortiazid. Denna observerade interaktion påverkar inte användningen av valsartan och hydroklortiazid i kombination eftersom kontrollerade försök har kunnat påvisa en tydlig blodtryckssänkande effekt som är större än den som erhålls med de båda läkemedlen var för sig eller med placebo.

Särskilda patientgrupper

Äldre patienter

Plasmakoncentrationen för valsartan är något högre hos äldre patienter än hos yngre. Detta har dock inte visats ha någon klinisk betydelse.

Begränsade data tyder på att systemisk clearance av hydroklortiazid är lägre hos såväl friska som hypertensiva äldre patienter jämfört med yngre friska frivilliga.

Njurinsufficiens

Ingen dosjustering krävs för patienter med kreatininclearance om 30–70 ml/min vid den rekommenderade dosen av Diovan Comp.

Ingen dokumentation finns tillgänglig avseende Diovan Comp till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) eller för patienter som får dialys. Valsartan har hög bindningsgrad till plasmaproteiner och kan inte elimineras med dialys, medan hydroklortiazid elimineras med hjälp av dialys.

Njurclearance av hydroklortiazid består av passiv filtrering och aktiv utsöndring i renala tubuli. Som kan förväntas för en substans som nästan helt elimineras via njurarna är njurfunktionen av stor betydelse för hydroklortiazids kinetik.

Leverinsufficiens

En farmakokinetikstudie på patienter med lätt (n=6) till måttligt (n=5) nedsatt leverfunktion visade att plasmakoncentrationen för valsartan ökade till ungefär den dubbla jämfört med hos friska frivilliga. Dokumentation saknas beträffande behandling med valsartan till patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Leversjukdom har ingen signifikant påverkan på hydroklortiazids farmakokinetik och dosminskning anses därför inte vara nödvändig.

Säkerhetsvärdering

Det totala patientmaterialet bestod av 3151 patienter, varav kliniska säkerhetsdata rapporterats för 3065 patienter. Totalt har 1303 patienter fått kombinationsbehandling med valsartan och hydroklortiazid och 365 patienter har fått kombinationsbehandling i sex månader eller längre. 170 patienter behandlades i minst tolv månader. Inga nya och oväntade biverkningar rapporterades.

Litteratur

Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.