Diflucan, som innehåller flukonazol, finns nu godkänt för behandling av säkerställd tinea corporis och tinea cruris i dosen 150 mg en gång per vecka i 4-6 veckor. Effekten är jämförbar med den som ses av andra svampmedel, såsom griseofulvin och utvärtes medel. (Tryckt version: 1998;9(3)).
Sammanfattning
Diflucan, som innehåller flukonazol, finns nu godkänt för behandling av säkerställd tinea corporis och tinea cruris i dosen 150 mg en gång per vecka i 4-6 veckor. Effekten är jämförbar med den som ses av andra svampmedel, såsom griseofulvin och utvärtes medel. Någon jämförelse med terbinafin finns ej utförd. Säkerheten vid aktuell dosering bedöms som godtagbar.
Läkemedelsverkets värdering
Vid de aktuella indikationerna är lokalbehandling fortfarande förstahandsval i enlighet med tidigare rekommenderationer (se Information från Läkemedelsverket 1995:2). När peroral behandling anses indicerad är Diflucan ett alternativ.
Godkänd indikation
Direktmikroskopi- och/eller odlingsverifierad svampinfektion i hud orsakad av dermatofyter, tinea corporis/cruris, då systembehandling anses lämplig.
Dosering
Vid tinea corporis/cruris 150 mg en gång per vecka i 4-6 veckor. Effekten av denna dosering till barn är ej studerad.
Bakgrund
Diflucan, som innehåller flukonazol, finns tidigare godkänt för behandling av olika former av candidainfektioner samt av kryptokockmeningit. Nu har även behandling av svampinfektioner i hud, tinea corporis och tinea cruris godkänts.
Behandling av deramtofytinfektioner i huden har vanligen skett med utvärtes medel. Sedan länge finns mycket effektiva sådana, såsom ett flertal imidazolpreparat eller terbinafin. Invärtes medel har kommit till användning när lokalbehandling misslyckats eller är olämplig. Läkemedelsverket genomförde 1994 tillsammans med Statens legemiddelkontroll i Norge en workshop om behandling av ytliga mykoser (Information från Läkemedelsverket 1995:2). Vid de nu aktuella indikationerna rekommenderas lokalbehandling i första hand. Vid behov av peroral terapi kan griseofulvin, terbinafin eller itrakonazol i så fall användas. Ketokonazol, Fungoral, används ej på denna indikation i Sverige på grund av risk för levertoxicitet. Flukonazol, den aktiva substansen i Diflucan, är en azolförening som verkar fungistatiskt. Substansen ansamlas i stratum corneum och elimineras långsamt därifrån. Detta faktum utgör grunden för aktuell dosering. En veckodos på 150 mg gav i kliniska studier färre biverkningar än 50 mg dagligen.
Farmakokinetik
I en farmakokinetisk studie över två veckor erhöll tolv friska frivilliga män 50 mg flukonazol dagligen . Elva erhöll 150 mg en gång per vecka. De uppnådda halterna i stratum corneum efter två veckors behandling överstiger vida de halter som utifrån MIC-data anses nödvändiga. Även om det är svårt att teoretiskt beräkna önskvärda nivåer utifrån MIC-data, förefaller de uppnådda halterna tillräckliga, trots att veckodosen endast gav 30% av halten jämfört med om substansen gavs dagligen.
Klinik
Den kliniska dokumentationen utgörs huvudsakligen av studier utförda på fall med tinea corporis, dvs dermatofytinfektioner på glatt hud, och tinea cruris, dvs ljumsksvamp. I vissa studier ingår emellertid patienter med andra svampinfektioner, vilket försvårar effektutvärderingen. Barn har ej ingått i studierna.
I den pivotala studien, som utförts som en dubbelblind multicenterstudie i Sverige och Norge, jämförs effekten av flukonazol 150 mg en gång per vecka med griseofulvin 500 mg dagligen. 239 patienter med tinea corporis eller cruris inkluderades och behandlades i minst 25 dagar eller vid behov upp till sex veckor. Vid slutkontrollen, 43-46 dagar efter insatt behandling, dvs i stort sett vid behandlingens avslutande om den hade utsträckts till sex veckor, var 84 av 114 (74%) kliniskt evaluerbara patienter i flukonazolgruppen läkta. Motsvarande siffror var 72 av 116 (62%) i griseofulvingruppen. Effekten bedöms således vara ungefär likvärdig. En invändning mot studiens genomförande är att man hos cirka 40% av patienterna saknar svampodlingskontroll efter behandlingens avslutande. Förklaringen till denna höga siffra är att 51 patienter (22%) hade negativ odling vid baseline, elva patienter avbröt behandlingen och hos 23 patienter var svampinfektionen läkt och behandlande läkare ansåg att hudprov ej kunde tas utan att göra patienten illa. Hos de patienter där odlingskontroll utförts, visas mykologisk läkning i 78% i flukonazolgruppen och 80% i griseofulvingruppen.
En studie, där 156 patienter erhöll antingen flukonazol 150 mg en gång per vecka eller ketokonazol 200 mg dagligen, är av mindre intresse för svenska förhållanden, eftersom ketokonazol ej används vid de aktuella indikationerna här. Dessutom ingår ett stort antal patienter med andra diagnoser.
En studie på totalt 245 patienter jämförs effekten av en veckodos flukonazol 150 mg med daglig dosering med 50 mg i 2-4 veckor. Dessvärre är emellertid antalet patienter med aktuella diagnoser litet, 71 stycken. Av dessa var 35 av 42 mykologiskt läkta efter behandling veckovis, medan 28 av 29 var odlingsnegativa efter daglig behandling. Klinisk läkning sågs hos 25 av 42 patienter efter behandling med flukonazol 150 mg per vecka och hos 12 av 29 efter 50 mg dagligen. Utöver dessa studier finns en öppen multicenterstudie, där effekten av flukonazol 150 mg per vecka jämförts med lokalbehandling med klotrimazolkräm i 2-4 veckor. Såväl vid behandlingens avslutande som vid uppföljningen var behandlingsresultaten likvärdiga både vad avser klinisk och mykologisk utvärdering. Studier mot peroralt terbinafin finns ej utförda.
Säkerhetsvärdering
Säkerhetsvärderingen baseras i den aktuella ansökan på 687 patienter, som behandlats med dosen 150 mg en gång per vecka. Inga nya eller allvarliga biverkningar uppträdde bland dessa och inga patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Vanligast var som förväntat gastrointestinala biverkningar och huvudvärk. I samma material ingick också 946 patienter som behandlades med flukonazol 50 mg dagligen. Bland dessa avbröt 18 patienter sin behandling på grund av biverkningar. Säkerheten vid aktuell dosering bedöms som godtagbar.
Litteratur
1. Faergemann J, Laufen HI. Levels of fluconazole in serum, stratum corneum, epidermis-dermis (without stratum corneum) and eccrine sweat. Clin Exp Dermatol 1993;18:102-6.
2. Faergemann J, Mörk NJ, Haglund A, Ödegård T. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and efficacy of fluconazole and griseofulvin in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. Br J Dermatol 1997;136:575-7.
3. Stengel F. Fluconazole versus ketokonazole in the treatment of dermatophytoses and cutaneous candidiasis. Int J Dermatol 1994;33(10, October).