Detrusitol (tolterodin)

Sammanfattning

Detrusitol innehåller som aktiv substans tolterodin. Detta är en ny muskarinreceptorantagonist med viss selektivitet avseende receptorer i urinblåsan jämfört med dem i salivkörtlarna. Indikationen är behandling av instabil blåsa med symtom som trängningar, täta urintömningar eller trängningsinkontinens.

I jämförande studier med placebo och oxybutynin har det visats att behandling med tolterodin medför cirka tio procentenheter högre frekvens normalisering av miktionsfrekvens och avsaknad av nokturi och tio procentenheter lägre frekvens urininkontinens än placebo. Motsvarande effekt av oxybutynin var cirka 20 procentenheter. Andelen patienter som blev helt eller nästan helt besvärsfria skilde sig inte alls eller marginellt från placebo. Behandlingen ledde till något minskat behov av inkontinensskydd.

Oxybutyninbehandling innebar högre frekvens behandlingsavbrott på grund av högre frekvens muntorrhet. Inga kardiella säkerhetsrisker har framkommit.

Läkemedelsverkets värdering

Antimuskarinbehandling av symtom vid instabil urinblåsa har kliniskt små men signifikanta effekter. Tolterodin förefaller vara ett användbart alternativ till oxybutynin med en lägre frekvens antikolinerga biverkningar.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är tolterodin. I preparatet föreligger tolterodin som L-tartratsalt. Tolterodin L-tartrat har måttlig löslighet i vatten. Tolterodin har ett asymmetriskt kol och föreligger i preparatet som en ren stereoisomer.

Indikation

Behandling av instabil blåsa med symtom som trängningar, täta urintömningar eller trängningsinkontinens.

Klinik

Bakgrund

Olika symtom från urinblåsan som trängningar, täta urintömningar eller urininkontinens ökar i frekvens med åldern hos både män och kvinnor. Bortsett från de fall där en neurologisk störning kan påvisas är symtomen ospecifika och kan generellt inte relateras till någon känd sjukdomsprocess. När man med cystometri påvisar blåskontraktioner under fyllnadsfasen kallas tillståndet detrusorinstabilitet eller motoriska trängningar. När inga kontraktioner ses kallas tillståndet sensoriska trängningar. Hos patienter med känd neurologisk etiologi är den cystometriska beteckningen detrusorhyperreflexi. De läkemedel som för närvarande finns tillgängliga på marknaden för att behandla detrusorinstabilitet är antikolinergika, t.ex. oxybutynin, emepronium och propantelin. Dessa har nackdelen av störande antikolinerga biverkningar vid rekommenderade doser. Andra behandlingsmetoder inkluderar elektrostimulering och blåsträning. Hos postmenopausala kvinnor har östrogener använts med viss framgång. Nu har ett nytt antikolinergikum, tolterodin, godkänts för behandling av det aktuella tillståndet.

Klinisk effekt

Dostitreringsstudier

I två studier (1, 2) inkluderades patienter med detrusorinstabilitet (n = 149) och i två studier (3, 4) patienter med detrusorhyperreflexi (n = 172). Protokollen var i det närmaste identiska. Studierna var randomiserande, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier. Inkluderade patienter skulle ha symtom på trängningar och hög miktionsfrekvens (8 miktioner per 24 timmar) och/eller trängningsinkontinens ( > 1 inkontinensepisod per dygn ) och vara 18-75 år gamla. Patienterna randomiserades till placebo, 0,5; 1; 2 eller 4 mg tolterodin x 2 och behandlades i två veckor. Utfallet avseende olika endpoints var inte helt konsistent men slutsatsen blev att 1 och 2 mg x 2 skulle testas vidare i fas III-studier. 4 mg x 2-doseringen bedömdes inte vara lämplig på grund av ökad residualurin och fyra fall av akut urinretention vid behandling med denna dos.

Fas III-studier

I dokumentationen ingår fyra fyraveckorsstudier (5-8) i vilka tolterodin 1 respektive 2 mg x 2 jämförts med placebo i multicenterstudier. Totalt behandlades 376 patienter med tolterodin 1 mg x 2, 394 patienter med 2 mg x 2 och 190 patienter med placebo. Det ingår vidare fyra tolvveckorsstudier (9-12). I en av dessa jämfördes tolterodin 1 respektive 2 mg x 2 med placebo. I två studier jämfördes tolterodin 2 mg x 2 med oxybutynin 5 mg x 3 och placebo och i en fjärde studie jämfördes tolterodin 2 mg x 2 med oxybutynin 5 mg x 3. Totalt behandlades i dessa tolvveckorsstudier 123 patienter med tolterodin 1 mg x 2, 476 patienter med tolterodin 2 mg x 2, 350 patienter med oxybutynin 5 mg x 3 och 177 patienter med placebo. Inklusionskriterierna skilde sig från fas II-studierna så tillvida att ingen åldersgräns sattes utom i en av studierna där endast patienter > 65 år inkluderades. Dosreduktion tilläts i de tre studierna som inkluderade oxybutynin. Primär effektvariabel var antalet miktioner per 24 timmar och sekundära effektvariabler var antalet inkontinensperioder och medelvolym per miktion som ett mått på den genomsnittliga blåskapaciteten. För patienternas subjektiva bedömning av behandlingen användes en sexgradig skala med extremerna: "Mina blåsbesvär förorsakar inga problem överhuvudtaget" respektive "förorsakar mycket allvarliga problem".

I de individuella studierna var effekterna av tolterodin 2 mg x 2 dagligen inte konsistent skilda från placebo. Genom att lägga samman data från alla fyraveckorsstudierna respektive från tolvveckorsstudierna är effekterna mer konsistenta (Figur 1).

Figur 1. Effekt av tolterodin och placebo på olika endpoints
sammanlagda 4-veckorsstudier

I de sammanlagda fyraveckorsstudierna var reduktionen av miktionsfrekvens per 24 timmar, ökning i genomsnittlig volym per miktion och subjektiv förbättring statistisk signifikant från placebo. I de sammanlagda tolvveckorsstudierna var minskningen av inkontinensperioder också statistisk signifikant från placebo (Figur 2).

Figur 2. Effekten av tolterodin på olika endpoints
sammanlagda 12-veckors studier

Skillnaderna mellan tolterodin och oxybutynin var liten och till tolterodins fördel avseende miktionsfrekvens och subjektiv förbättring och till fördel för oxybutynin avseende antalet inkontinensperioder och genomsnittlig miktionsvolym. Incidensen nokturi förbättrades inte hos någon av grupperna som behandlades med aktivt läkemedel. Maximal blåskapacitet förbättrades signifikant av båda läkemedlen jämfört med placebo.

Eftersom ingen enskild effektvariabel kan betraktas som utslagsgivande vid ett tillstånd med många olika symtom kan den kliniska effektiviteten bedömas genom att beräkna andelen symtomfria patienter (Figur 3).

Figur 3. Andelen patienter med normalisering av olika symtom vid behandling med placebo, tolterodin och oxybutynin

 
I tolvveckorsstudierna uppnåddes normalisering av miktionsfrekvensen (<8/dygn) vid behandling med placebo, tolterodin 2 mg x 2 och oxybutynin hos 27, 37 respektive 44%. Båda aktiva behandlingarna skilde sig statistiskt signifikant från placebo men ingen signifikant skillnad kunde påvisas dem emellan. Kontinens uppnåddes hos 17% av placebopatienterna, 25% av tolterodinpatienterna och 35% av oxybutyninpatienterna. Oxybutynin skilde sig signifikant från palcebo och tolterodin. Skillnaden mellan placebo och tolterodin var nästan signifikant (p = 0,05). Minskning av nokturi till 1 per natt uppnåddes hos 28, 38 respektive 45%. Tolterodin och oxybutynin var signifikant bättre än placebo. I tolvveckorsstudierna var andelen patienter som uppgav att sjukdomstillståndet förorsakade inga eller obetydliga problem inte statistiskt signifikant skild mellan de tre grupperna. Däremot var tolterodin signifikant bättre än placebo i de sammanlagda fyraveckorsstudierna.

Ytterligare stöd för klinisk nytta av behandlingen fanns i en analys avseende användning av blöjor. Antalet patienter som använde sådant skydd reducerades signifikant i grupperna som behandlades med tolterodin och oxybutynin jämfört med de som behandlades med placebo.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsdokumentationen avseende kardiell påverkan är extensiv. Den prekliniska och kliniska dokumentationen ger inga misstankar om kardiella säkerhetsproblem med tolterodin. De dominerande biverkningarna hos patienterna som behandlats med tolterodin eller oxybutynin var av antikolinerg natur med muntorrhet som dominerande problem. Incidensen torr mun i tolterodin 2 mg x 2-gruppen var 35% och i oxybutynin gruppen 78%. Denna fördel med tolterodin återspeglas i andelen patienter som avbröt behandlingen Fas II- och Fas III-studierna. Frekvensen var 6% i tolterodin 2 mg x 2-grupperna och 19% i oxybutyningrupperna. Behandlingsavbrotten berodde nästan enbart på muntorrhet.

Litteratur

1-12. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation