Cymbalta (duloxetin)

Sammanfattning

Duloxetin är en serotonin(5-HT)- och noradrenalinåterupptagshämmare som utvecklats till ett läkemedel mot depression. Samtidigt har duloxetin genomgått utveckling inom indikationsområdena ansträngningsinkontinens och smärtsam diabetesneuropati.

Den kliniska effektdokumentationen vid egentlig depression består av åtta korttidsstudier och tre studier avseende underhållsbehandling. I två studier med rekommenderad dos, 60 mg en gång dagligen, påvisades en högre responsfrekvens (minst 50 % reduktion av initial HAMD-17-poäng), 22 respektive 15 %-enheter, för duloxetin jämfört med placebo. I övriga korttidsstudier i vilka duloxetin gavs två gånger dagligen sågs effekter av samma storleksordning för 2x40 och 2x60 mg. Duloxetin förefaller jämförbar med paroxetin i direkta jämförelser och med övriga moderna antidepressiva läkemedel i indirekta jämförelser. De subgrupps-resultat som åberopas för att hävda en bättre effekt än SSRI hos patienter med svårare depression är metodologiskt tveksamma och jämför den dubbla rekommenderade duloxetindosen med lägsta rekommenderade dos för SSRI-preparaten utan möjlighet till doshöjning. Beträffande specifika effekter på depressionsassocierad smärta har några belägg för att duloxetin skulle skilja sig från andra alternativ i detta avseende ej presenterats. Beträffande underhållsbehandling har en relapsförebyggande effekt dokumenterats. Efter initial respons på aktiv behandling återkom depressionssymtomen hos 17 % på duloxetin 60 mg en gång dagligen under 26 veckor jämfört med 29 % på placebo.

Biverkningsprofilen för duloxetin är som förväntat för en substans med den aktuella farmakologiska profilen och jämförbar med paroxetin. Gastrointestinala besvär, sömnstörningar och yrsel dominerade. Mestadels var biverkningarna milda till måttliga och övergående vid fortsatt behandling.

Endast de mest fördelaktiga studierna har publicerats, varför värderingar baserade på publikt tillgänglig dokumentation kan förväntas ge en allt för positiv bild av duloxetin.

I de kliniska studierna var cirka två tredjedelar av patienterna kvinnor. Erfarenheten av behandling av äldre patienter (>75 år) är begränsad och studier på barn och ungdomar saknas helt.

Läkemedelsverkets värdering

Cymbalta är ett nytt läkemedel för behandling av egentliga depressionsepisoder, som i allt väsentligt, förefaller likvärdigt med tillgängliga alternativ.

Verksam beståndsdel

Duloxetin är en kombinerad serotonin(5-HT)- och noradrenalinåterupptagshämmare och dess strukturformel är:

Indikationer

Behandling av egentliga depressionsepisoder.

Dosering

Startdos och rekommenderad underhållsdos är 60 mg en gång dagligen.

Effekt och säkerhet har dokumenterats för doser upp till 120 mg per dag, jämnt fördelad över dagen. Direkta jämförelser mellan 60 mg en gång dagligen och högre doser har dock ej gjorts, varför det saknas data som stödjer att de som ej svarar på den rekommenderade dosen skulle ha nytta av en doshöjning.

Klinik

Bakgrund

Duloxetin är en kombinerad serotonin(5-HT)- och noradrenalinåterupptagshämmare och klassificeras således som en sk. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). Duloxetin antas verka genom en specifik hämning av både serotonin och noradrenalin, en svag hämning av dopaminåterupptaget med obetydlig affinitet till histaminreceptorer, dopaminerga, kolinerga och adrenerga receptorer.

Klinisk effekt

Den kliniska effektdokumentationen består av åtta korttidsstudier och tre studier av underhållsbehandling. Korttidsstudierna är utförda enligt fyra likartade protokoll. För varje protokoll har två oberoende studier utförts.

Korttidsstudier

Design: Samtliga studier var dubbelblinda, placebokontrollerade parallellgruppstudier och genomfördes som multicenterstudier. Efter 3-10 dagars screening-fas, i några studier följt av en veckas placebobehandling, randomiserades patienterna till åtta veckors behandling med placebo eller duloxetin i en eller två olika doser. Enligt två protokoll (fyra studier) inkluderades paroxetin som en aktiv jämförelse och ett protokoll hade med en mindre grupp som behandlades med fluoxetin.

Studiepopulation: Öppenvårdspatienter av båda könen som uppfyllde kriterierna för egentlig depression enligt DSM-IV samt hade minst 15 poäng på Hamiltons depressionsskala (HAMD-17) och minst 4 poäng på CGI-Severity-skalan kunde inkluderas. Patienter med annan samtidig diagnos enligt DSM-IV Axel I eller en primär ångeststörning under det senaste året exkluderades. Likaså exkluderades patienter med en Axel II störning som enligt prövarens bedömning skulle kunna äventyra följsamhet till protokollet. Således saknas effektdata på inneliggande patienter och patienter med samtidig eller tidigare bipolär störning, psykos eller schizoaffektiv störning.

Effektmått: Primär effektvariabel var förändring i HAMD-17. Bland de sekundära variablerna presenteras här andelen responders (>50 % reduktion av den initiala HAMD-17-poängen). För att specifikt studera effekter på fysiska besvär och smärta användes en Visuell Analogskala för att mäta sex olika aspekter av smärta samt två sammansatta skalor.

Dos-effektstudier: Några uttömmande dos-effektstudier har inte genomförts. Ett indirekt dos-responssamband kan dock ses via inomstudiejämförelser i de fyra studierna 2a&b och 3a&b (Tabell I och Figur 1) för dosering två gånger dagligen. Två gånger 40 mg är numeriskt bättre än 2x20 mg och 2x60 mg är numeriskt bättre än 2x40 mg. Dock har den sökta och godkända doseringen 60 mg en gång dagligen inte jämförts med någon annan dosering.

Korttidseffekter jämfört med placebo: Utfallet i korttidsstudierna uppvisade det gängse mönstret för en substans med antidepressiv effekt, en blandning av signifikanta och icke signifikanta resultat med en tydlig positiv tendens överlag (Tabell 1 och Figur 1). Även effektstorleken i de två studierna med godkänd dosering, 1.73-3.8 HAMD-17-poängs skillnad mot placebo (Figur 2) och 15-22 %-enheter fler responders, är vad man kan förvänta sig.

Av Tabell I framgår vidare att duloxetin inte heller skiljer sig från andra antidepressiva läkemedel beträffande publikationsmönster. Endast de mest fördelaktiga studierna har publicerats, varför värderingar baserade på publikt tillgänglig dokumentation kan förväntas ge en allt för positiv bild av duloxetin.

Tabell I Skillnad i förändring i HAMD-17-poäng i placebokontrollerade korttidsstudier. ITT-LOCF-resultat.

Effekt jämfört med andra antidepressiva läkemedel: Fyra studier hade som sekundärt syfte att visa att duloxetin i doser 20-60 mg två gånger dagligen är minst lika bra som (”non-inferior to”) paroxetin 20 mg en gång dagligen. Depression är dock inte en indikation som lämpar sig för ”non-inferiority”-studier. Var fjärde till tredje placebokontrollerad studie kan förväntas misslyckas att påvisa statistisk signifikans. Även i relativt stora studier (150-300 patienter) med mer eller mindre identiska protokoll kan skillnaden i förändring HAMD-17-poäng mellan ett aktivt läkemedel och placebo variera mellan 1 och 5 poäng. Mot denna bakgrund är det svårt att se hur ett rimligt ”non-inferiority”-kriterium skulle kunna definieras. Även om några strikta slutsatser om ”non-inferiority” ej kan dras, tycks duloxetin i dygnsdoser mellan 40 och 120 mg i direkta jämförelser vara likvärdig med paroxetin 20 mg en gång dagligen (Tabell II) och detsamma tycks gälla för den godkända doseringen i indirekta jämförelser med andra antidepressiva substanser (Figur 2).

Utifrån en retrospektiv subgrupps-analys med sammanslagna data från flera studier har det gjorts gällande att duloxetin har en bättre effekt är SSRI hos patienter med svårare depression. Förutom det tveksamma i att dra annat än hypotesgenererande slutsatser från retrospektiva subgrupps-resultat, kan dessa slutsatser kritiseras för att den dygndos av duloxetin som använts är 80-120 mg, dvs. upp till en fördubbling av den rekommenderade dosen, medan den lägsta rekommenderade dosen använts för ingående SSRI-preparat (paroxetin och fuoxetin) utan möjlighet till den doshöjning som medges i rekommenderad dosering för dessa produkter. Några vetenskapligt hållbara belägg för att duloxetin skulle vara bättre än SSRI har således inte presenterats.

Figur 1. Skillnad i responsfrekven (95 % konfidensintervall) mellan duloxetin och placebo i korttidsstudier.

Tabell II. Förändring i HAMD-17-poäng i korttidsstudier med paroxetin som aktiv kontroll. ITT-LOCF-resultat, inga signifikanta skillnader.

Effekt i speciella patientgrupper: Könsfördelningen i korttidsstudierna speglar den könsspecifika prevalensen (2/3 kvinnor) för egentlig depression. Även om utfallet med avseende på kön varierade något mellan studierna finns inget i det totala mönstret som tyder på att effekten skulle skilja sig åt mellan kvinnor och män.

Vid ansökan saknades konklusiva effektdata för äldre patienter. I en uppföljande studie inkluderades 311 patienter 65 år eller äldre. Av dessa var 99 patienter 75 år eller äldre. I båda åldersgrupperna (65-74 år och 75 år eller äldre) påvisades jämförbara effekter av samma storleksordning som dokumenterats för icke-äldre. Studier på barn och ungdomar saknas helt.

Det relativt liberala inklusionskriteriet HAMD-17>15 möjliggjorde inklusion av mindre deprimerade patienter i duloxetinstudierna än vad som är brukligt i effektstudier av antidepressiva läkemedel. De flesta patienterna (69-92%) hade dock en initial HAMD-17-poäng på minst 19 och i subgruppsanalyser av patienter med initial HAMD-17-poäng <19 och >19 påvisades en effekt för båda subgrupperna med en något mer uttalad effekt för de mer deprimerade patienterna. Även om antalet patienter med initial HAMD-17-poäng >25 var relativt litet, tycks en effekt av minst samma storleksordning finnas även för dessa patienter.

Effekt på smärta: Trots vissa ansträngningar att påvisa en specifik effekt av duloxetin på smärta vid depression, kan några slutsatser om detta inte dras. Visserligen påvisades i en del studier signifikanta effekter jämfört med placebo, särskilt i olika VAS-skattningar, men några belägg för att dessa effekter inte skulle vara sekundära till den antidepressiva effekten finns ej. För detta talar vidare att minst lika goda effekter i detta avseende sågs för paroxetin relativt placebo. Således finns inga belägg för att duloxetin skulle skilja sig från andra antidepressiva substanser när det gäller effekt på depressionsassocierad smärta.

Figur 2. Differens i förändring i HAMD-17-poäng relativt placebo i korttidsstudier av duloxetin och andra moderna antidepressiva läkemedel i rekommenderade doser.

Underhållsbehandling

I syfte att studera förebyggande av återfall randomiserades patienter som svarat på en öppen tolvveckors akutbehandling med duloxetin 60 mg en gång dagligen till ytterligare sex månaders behandling med duloxetin 60 mg en gång dagligen eller placebo (5). Av totalt 553 patienter som rekryterades till den öppna fasen fortsatte 278 patienter i den randomiserade dubbelblinda delen. Efter sex månader hade 17 % av duloxetinpatienterna jämfört med 29 % av placebopatienterna återfallit (p=0.004). I absoluta tal kan denna skillnad tyckas modest, relativt sett är den dock jämförbar med vad som setts för andra antidepressiva substanser.

Farmakokinetik

Duloxetins farmakokinetik uppvisar stor interindividuell variation (vanligtvis 50-60 %), delvis beroende på kön, ålder, rökning och förmåga att metabolisera läkemedel via enzymet CYP2D6. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 50 % med stor variation mellan individer.

Duloxetin metaboliseras i stor utsträckning och metaboliterna utsöndras huvudsakligen i urinen. Halveringstiden för duloxetin varierar mellan 8 och 17 timmar (medelvärde 12 timmar).

Enzymerna CYP2D6 och CYP1A2 katalyserar bildningen av de två huvudmetaboliterna som anses farmakologiskt inaktiva. Duloxetins farmakokinetik hos s.k. långsamma metaboliserare avseende CYP2D6 har inte undersökts specifikt, men begränsade data tyder på att plasmanivåerna av duloxetin är högre hos dessa patienter.

Duloxetin skall inte användas tillsammans med läkemedel som hämmar enzymet CYP1A2 (t.ex. fluvoxamin eller ciprofloxacin) eftersom kombinationen resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av duloxetin. Patienter med leversjukdom skall inte heller behandlas med duloxetin eftersom måttlig leversjukdom (cirrhos) visats orsaka kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer.

Säkerhet

I säkerhetsdatabasen för duloxetin ingick 2 951 patienter med egentlig depression, av vilka 2 774 fått den rekommenderade dosen eller en högre dos. De vanligast förekommande biverkningarna i de placebokontrollerade studierna var gastrointestinala besvär (Tabell III). De flesta av de vanliga biverkningarna var lätta till måttliga, inträffade vanligtvis i början av behandlingen och tenderade att avta vid fortsatt behandling.

Tabell III. Biverkningar i placebokontrollerade studier vilka förekom i en frekvens >2 % och signifikant högre frekvens eller annars bedömts kliniskt relevanta.

*) Justerat för kön

I de placebokontrollerade studierna avbröt 9.7 % av de duloxetinbehandlade patienterna på grund av biverkning jämfört med 4.2 % för placebo. I öppna ettårsstudier var frekvensen av behandlingsavbrott på grund av biverkning 17 %. De biverkningar som ledde till behandlingsavbrott var illamående och somnolens. Överlag är biverkningsprofilen för duloxetin som förväntat för en substans med den aktuella farmakologiska profilen och jämförbar med paroxetin 20 mg en gång dagligen.

Litteratur

1a) Goldstein et al: Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Clin Psychiatry, 63:225-231, 2002.
1b) Av tillverkaren insänd dokumentation.
2a) Av tillverkaren insänd dokumentation.
2b) Goldstein et al: Duloxetine in the treatment of depression, a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol, Vol 24, 4:389-399, August 2004.
3a) Detke et al: Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: A placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol, 14:457-470, 2004.
3b) Av tillverkaren insänd dokumentation.
4a) Detke et al: Duloxetine 60 mg qd for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry, 63:4, April 2002.
4b) Detke et al: Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatr Res 36:383-390, 2002.
5) Perahia et al: Duloxetine in the prevention of relapse of major depressive disorder: A double-blind, placebo-controlled study. Insänd till Br J Psychiatry.