Cubicin (daptomycin)

Sammanfattning

Cubicin (daptomycin) är ett parenteralt administrerat antibiotikum med god effekt mot streptokocker, enterokocker och stafylokocker, inklusive meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA). Daptomycin utgör en ny antibiotikaklass med en verkningsmekanism som skiljer sig från tidigare godkända preparat. Det är en cyklisk lipopeptid som orsakar bakteriedöd via inkorporering av molekylen i grampositiva bakteriers cellmembran. Den antibakteriella effekten är bäst korrelerad till AUC/MIC och Cmax/MIC. Cubicin har i två större kontrollerade studier visats vara likvärdigt med semisyntetiska penicilliner och vankomycin avseende klinisk och mikrobiologisk effekt mot komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner. Daptomycins säkerhetsprofil är jämförbar med den för vankomycin, men risken för allvarliga muskelrelaterade biverkningar, såsom myalgi och myosit, vilka i de kliniska studierna registrerades oftare än för jämförelsegruppen, är ett observandum. Kraftiga ökningar av kreatininkinas, > 5 gånger övre normalgräns inträffade oftare hos Cubicinbehandlade patienter i förhållande till komparatorgruppen. Daptomycin utsöndras huvudsakligen via njurarna och metaboliseras inte via cytokrom P450-systemet; alltså förväntas inga CYP450-relaterade interaktioner med andra läkemedel. Hittills är ingen specifik resistensmekanism mot daptomycin karakteriserad. Enstaka kliniska isolat med nedsatt känslighet har dock rapporterats. Behandling skall endast inledas i samband med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist.

Läkemedelsverkets värdering

Cubicin bedöms vara ett värdefullt alternativ till vankomycin vid behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner orsakade av meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA). Preparatet har en unik verkningsmekanism och hittills är ingen korsresistens mot andra antibiotikagrupper påvisad.

Verksam beståndsdel

Daptomycin, en cyklisk, naturlig lipopeptid som är aktiv endast mot grampositiva bakterier.

 Figur 1, daptomycin

Indikationer

Behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner hos vuxna. Daptomycin är aktivt endast mot grampositiva bakterier. Vid blandade infektioner där gramnegativa och/eller vissa typer av anaeroba bakterier misstänks, skall Cubicin administreras tillsammans med lämpliga antibakteriella medel.

Officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel skall beaktas.

Dosering

Rekommenderad dos för vuxna är 4 mg/kg administrerat en gång var 24:e timme i 7–14 dagar eller tills infektionen har läkt.

Klinik

Bakgrund

Majoriteten hud- och mjukdelsinfektioner (SSTI) orsakas av Staphylococcus aureus eller betahemolyserande streptokocker. Dessa infektioner betraktas som komplicerade om de involverar djupare strukturer såsom bindväv och muskellager, kräver omfattande kirurgiska ingrepp eller förekommer tillsammans med andra allvarliga tillstånd. Resistens hos stafylokocker, framför allt meticillinresistenta S. aureus (MRSA), utgör ett allvarligt och ökande problem i de flesta länder, vilket leder till att alternativen vid behandling av stafylokockinfektioner kan vara kraftigt begränsade. Problemet har tidigare gällt främst sjukhusförvärvade infektioner, men idag har en kraftig ökning av samhällsförvärvade infektioner orsakade av MRSA noterats, framför allt i Nordamerika.

Enligt European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) utgör MRSA en stadigt ökande andel av invasiva stafylokockinfektioner, år 2005 överstigande 50 % i flera europeiska länder och med en variation på < 1 %–60 % mellan länder. I Sverige utgör MRSA än så länge ett mindre problem, cirka 1 %, men frekvensen av isolerade MRSA ökar kontinuerligt och större utbrott på enskilda sjukhus/vårdinrättningar är inte ovanligt.

Under 80-talet utfördes kliniska studier av daptomycin, men produkten lades ned efter enstaka fall av allvarliga biverkningar på skelettmuskulatur. Genom att ändra doseringsschemat till en gång dagligen, har dessa biverkningar nu kunnat begränsas avsevärt.

Klinisk effekt

Daptomycins kliniska effekt har studerats i två större kontrollerade multicenterstudier. Målsättningen var att utvärdera daptomycins säkerhet och effekt (non-inferiority-analys) jämfört med vankomycin och semisyntetiska penicilliner. Daptomycindosen i båda studierna var 4 mg/kg intravenöst, 1 gång var 24:e timme. Dosering av vankomycin var 1 g var tolfte timme, medan de semisyntetiska penicillinerna (oxacillin, kloxacillin, nafcillin, flukloxacillin) doserades 4–12 g per dag, i enlighet med nationella rekommendationer. Protokollen möjliggjorde en övergång till oral terapi om/när vissa kriterier hade uppnåtts. Doseringen av daptomycin och vankomycin reducerades hos patienter med kreatininclearance (CrCl) 30–70 ml/minut, medan patienter med CrCl < 30 ml/minut exkluderades. I båda studierna tilläts tillägg av aztreonam och/eller metronidazol om gramnegativa eller anaeroba bakterier påvisades eller misstänktes. Den primära effektvariabeln var klinisk respons (förbättrad och/eller utläkt) utvärderad 7–12 dagar efter avslutad behandling.

Totalt inkluderandes 530 och 562 vuxna patienter med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (cSSTI) i respektive studie. Den första studien, DAP SST-98-01, utfördes främst i USA med 64 centra i USA och fem i Sydafrika, medan den andra, DAP-SST-99-01 till stor del utfördes i Europa. Trettionio europeiska, 20 sydafrikanska, fem australiensiska och tre israeliska centra deltog. Andelen patienter som fick vankomycin i jämförelsegruppen var betydligt högre i studie 98-01 (59%) jämfört med studie 99-01 (22 %). Majoriteten av patienterna behövde inte kirurgisk behandling. Den vanligaste diagnosen var sårinfektion (38 % av patienterna) medan 21 % hade större abscesser, följt av diabetesrelaterade sår, andra sår och övriga infektioner. Bland de daptomycinbehandlade patienterna bedömdes knappt 60 % ha svåra infektioner och 36 % uppfyllde kriterierna för SIRS (systemic inflammatory response syndrome). Färre än 3 % av patienter behandlade med daptomycin hade bakteriemi, eftersom detta var ett exklusionskriterium.

Behandlingstidens längd för båda studierna var i medeltal 7,4 dagar för daptomycingruppen och 8,1 dagar för komparatorgruppen. I den europeiska studien var behandlingstiderna generellt sett kortare än i den amerikanska. De två behandlingsgrupperna (daptomycin vs. komparator) var väl balanserade avseende ålder, vikt, kön och etnicitet inom varje studie. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna vad gäller andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar eller avsaknad av effekt.

Klinisk effekt för daptomycin var jämförbar med komparatorpreparaten. Faktorer som antogs bidra till den något lägre effekten i studie 98-01 var att fler patienter inkluderade i denna studie var äldre, överviktiga, hade diabetes och perifera kärlsjukdomar. Incidensen av SIRS samt MRSA-infektioner och därmed vankomycinbehandling var också högre jämfört med patienter inkluderade i studie 99-01. Dock var frekvensen klinisk utläkning relativt likartad mellan studierna och behandlingsgrupperna, 42–49 %. Resultatet av effektutvärderingen framgår av tabell I.

 Tabell I. Klinisk effekt i den kliniskt utvärderingsbara (CE) populationen.
  

Den kliniska effekten av daptomycin var inte beroende av infektionens svårighetsgrad, SIRS, eller om kirurgi utfördes eller inte. Effekten hos äldre (> 65 år) var i motsats till jämförelsegruppen generellt sämre hos de daptomycinbehandlade patienterna.

Mikrobiologisk effekt

Den mikrobiologiska effekten var likvärdig mellan grupperna. Att notera är att totalt isolerades relativt få MRSA och att effekten mot MRSA var numeriskt lägre än mot meticillinkänsliga stafylokocker.

 Tabell II. Mikrobiologisk effekt per patogen för båda studierna.

Kliniska studier har visat att Cubicin inte är effektivt vid behandling av pneumoni.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Daptomycin är en cyklisk lipopeptid och är det första preparatet inom denna klass. Substansen har en unik verkningsmekanism vilken resulterar i en snabb, koncentrationsberoende, baktericid effekt mot känsliga grampositiva organismer in vitro. Den antibakteriella effekten korrelerar bäst till AUC/MIC och C_max/MIC. Verkningsmekanismen omfattar bindning (i närvaro av kalciumjoner) till bakteriemembran hos både växande och stationära grampositiva bakterieceller, vilket orsakar depolarisering och leder till snabb hämning av protein-, DNA- och RNA-syntes. Resultatet är förändrad permeabilitet och inhibition av peptidoglykansyntesen, vilket leder till bakteriedöd med försumbar cellys. Effekten av daptomycin förefaller vara oberoende av nu kända resistensmekanismer mot andra antibiotikagrupper med uttalad grampositiv effekt såsom betalaktamer, glykopeptider, kinopristin/dalfopristin eller linezolid. Preparatet har visats ha en god klinisk effekt på streptokocker och stafylokocker men saknar helt effekt mot gramnegativa bakterier. Hittills har ingen specifik resistensmekanism mot daptomycin karakteriserats, men subpopulationer med nedsatt känslighet har selekterats fram in vitro, där mekanismen förefaller vara kopplad till nedsatt bindning av daptomycin till bakteriens cellmembran. Kliniska isolat med nedsatt känslighet har beskrivits, främst i samband med långtidsterapi.

Daptomycins farmakokinetik är linjär vid doser upp till 8 mg/kg administrerat som en daglig enkeldos i upp till sju dagar. Substansen absorberas otillräckligt efter oral administrering. Efter intravenös infusion av 4 mg/kg uppnås en serumkoncentration på cirka 60 mg/L. Distributionsvolymen är cirka 0,1 l/kg vilket indikerar låga vävnadskoncentrationer. Halveringstiden är 9–11 timmar vid normal njurfunktion och förlängs till > 20 timmar vid clearance < 30 ml/minut. Huvuddelen av daptomycin (78 %) utsöndras i urinen, varav 58 % i aktiv form. Dosjustering krävs vid CrCl < 30 ml/minut. Daptomycin undergår ringa eller ingen metabolism förmedlad av cytokrom P450 (CYP450). Studier in vitro har fastställt att daptomycin varken hämmar eller inducerar aktivitet hos kliniskt signifikanta humana CYP-isoformer. Således förväntas inga CYP450-relaterade interaktioner med läkemedlet.

Säkerhetsvärdering

Fler än 1 400 patienter har behandlats med daptomycin i kliniska studier, av vilka över 800 behandlades i 7–14 dagar. Säkerheten vid långtidsbehandling är inte studerad. Behandlingsrelaterade biverkningar observerades hos 20 % av patienter behandlade med daptomycin och hos 19 % av patienter behandlade med jämförelseläkemedel. I cSSTI–studierna avbröt 2,8 % av patienterna behandlingen på grund av biverkningar i båda behandlingsgrupperna. De vanligaste rapporterade biverkningarna under själva behandlingen och 14 dagar därefter hos daptomycinbehandlade patienter var huvudvärk, illamående, kräkningar, diarré, muskelsmärta, svampinfektioner, hudutslag, reaktioner på infusionsstället, förhöjt kreatininkinas (CK) samt förhöjda leverenzymer.

 Tabell III. De vanligaste (> 2 %) biverkningarna med möjligt/troligt orsakssamband.

Antalet allvarliga biverkningar, exklusive dödsfall, var likartat mellan grupperna – 50 och 45 för daptomycin respektive jämförelseläkemedel av vilka 16 respektive tre bedömdes vara relaterade till läkemedlet. Endast tre respektive två av dessa ingick i cSSTI-studierna. Totalt 91 dödsfall rapporterades för den totala studiepopulationen, 68/1 474 (4,6 %) i daptomycingruppen och 23/1 222 (1,9 %) i jämförelsegrupper. Skillnaden bedömdes delvis bero på små, icke jämförande, öppna studier med svårt sjuka patienter, där daptomycin använts som ”sista alternativet”, ofta i höga doser, i avsaknad av annan terapi. I de två huvudstudierna registrerades åtta dödsfall per grupp.

Effekter på skelettmuskulatur

Biverkningarna som på 80-talet föranledde nedläggning av vidare utveckling av daptomycin var främst skador på skelettmuskulatur, vilket även är det främsta fyndet i prekliniska studier. Myopati i skelettmuskler med åtföljande stegring av CK är en direkt effekt av daptomycin. Dos-responskurvan för muskeleffekter har en marginal på ungefär tre gånger den föreslagna dosen, baserat på AUC. Effekten har inte visats vara relaterad till Cmax utan till doseringsintervall och sekundärt till AUC. Genom dosering var 24:e timme har detta problem begränsats betydligt. Muskelrelaterade biverkningar som registrerades i de kliniska studierna var samtliga reversibla. I cSSTI-studierna noterades en ökning av CK hos 9 % i båda grupperna. Dock noterades kraftigt förhöjda CK-värden (> 5 ULN) främst hos daptomycinbehandlade patienter (1,6 % vs. 0,6 %). Myalgi, i samband med kraftigt förhöjda CK-nivåer, rapporterades endast bland daptomycinbehandlade patienter. Frekvensen angavs vara ungefär dubbelt så hög som den som rapporterats för HMG Co-A reduktasinhibitorer (statiner). Myosit rapporterades för elva daptomycin- respektive tre komparatorbehandlade. Det förelåg ingen korrelation mellan samtidig statin- eller fibratbehandling (n = 34) och förekomst av förhöjt CK eller muskelrelaterade biverkningar. Fem fall av reversibel rhabdomyolys har rapporterats efter det amerikanska godkännandet, varav ett klassades som möjligen och ett som troligtvis relaterat till daptomycinbehandling. En av dessa patienter behandlades samtidigt med statiner. Erfarenhet är begränsad beträffande administrering av daptomycin samtidigt med andra läkemedel som kan utlösa myopati. Några fall av kraftig förhöjning av CK och fall av rabdomyolys har dock inträffat hos patienter som har behandlats med ett sådant läkemedel samtidigt som daptomycin. Det rekommenderas att andra läkemedel förknippade med myopati om möjligt utsätts tillfälligt under behandlingen med daptomycin.

Påverkan på perifera nerver är andra observationer vilka är relaterade till Cmax, med en beräknad säkerhetsmarginal på tio gånger rekommenderad dos. Dessa fynd involverar axoner och har visats vara helt men långsamt reversibla.

Säkerheten vid behandling med Cubicin avseende påverkan på muskler, dess säkerhet och effektivitet hos patienter med njursjukdom och hos äldre kommer att studeras ytterligare efter marknadsintroduktionen. Dessutom skall företaget extra noggrant följa biverkningar och interaktioner med andra läkemedel samt övervaka resistensutveckling mot daptomycin.

Litteratur

1. European Public Assessment Report, Scientific discussion (EPAR). www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/cubicin/cubicin.htm
2. Arbeit RD, Maki D, Tally FP, et al. Daptomycin 98-01 and 99-01 Investigators. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673-81.