Cozaar innehåller som aktiv substans losartan, som sedan tidigare är godkänd för behandling av hypertoni. Kliniska studier talar för att losartan reducerar mortaliteten vid hjärtsvikt. På grund av begränsad dokumentation har medlet fått en andrahandsindikation, dvs behandling av hjärtsvikt då behandling med ACE-hämmare ej anses lämplig. (Tryckt version: 1998;9(4)).
Sammanfattning
Cozaar innehåller som aktiv substans losartan, som sedan tidigare är godkänd för behandling av hypertoni. Kliniska studier talar för att losartan reducerar mortaliteten vid hjärtsvikt. På grund av begränsad dokumentation har medlet fått en andrahandsindikation, dvs behandling av hjärtsvikt då behandling med ACE-hämmare ej anses lämplig.
Läkemedelsverkets värdering
Losartan förefaller vara ett värdefullt läkemedel för behandling av hjärtsvikt då behandling med ACE-hämmare ej är lämplig.
Ny indikation
Hjärtsvikt när behandling med ACE-hämmare ansetts olämplig.
Klinik
Bakgrund
Losartan, som är den aktiva substansen i Cozaar, är en angiotensin II-receptorantagonist som ger selektiv blockad av AT1-receptorn. Läkemedlet är sedan tidigare godkänt på indikationen hypertoni.
Behandling av hjärtsvikt genom hämning av renin-angiotensinsystemet med ACE-hämmare har i flera stora studier visats vara framgångsrik med minskad morbiditet och mortalitet. Eftersom losartan och dess farmakologiska aktiva metabolit hämmar renin-angiotensinsystemets aktivitet genom selektiv blockad av AT1-receptorn har det varit naturligt att utvärdera effekten av losartan vid hjärtsvikt i kliniska studier.
Klinisk effekt
I dokumentationen ingår sju randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade kliniska studier av losartans effekter vid hjärtsvikt.
En undersökning var en endosstudie avseende hemodynamiska effekter och sex studier hade en duration av 8-48 veckor. I de senare sex studierna inkluderades 1 154 patienter till losartanbehandling. Tre studier var fas-2-studier och tre fas-3-studier. I tre av studierna ingick placebokontroller och tre studier var jämförande undersökningar mot ACE-hämmare (enalapril, kaptopril). I fem av studierna inkluderades patienter i funktionsklass NYHA 2-4 och i den sjätte patienter i funktionsklass 3-4. Doseringen av losartan var 12,5 till 50 mg dagligen, enalapril 10 mg x 2 och kaptopril 50 mg x 3.
I endosstudien (1) randomiserades grupper om cirka tio patienter till placebo respektive 5, 10, 25, 75 och 150 mg losartan oralt. Man fann en signifikant minskning av medelblodtrycket (MAP) och systemisk vaskulär resistens (SVR) efter 25 mg losartan. Denna dos gav även en signifikant minskning av halten av noradrenalin och aldosteron i serum, medan halten av angiotensin II ökade. I en tolvveckorsstudie (2) randomiserades grupper om cirka 30 patienter till placebo, 2,5; 10; 25 respektive 50 mg losartan. Signifikant hemodynamiskt svar (minskning av SVR, hjärtfrekvens och PCWP och ökning av cardiac index) sågs med 50 mg-dosen men inte med 25 mg-dosen. 10-50 mg losartan minskade halten av aldosteron i plasma. Ingen effekt på plasmareninaktivitet eller halten av angiotensin II eller noradrenalin sågs. Ej heller sågs någon effekt på funktionsklassen.
I två tolvveckorsstudier (3, 4) randomiserades cirka 250 patienter till losartan upp till 50 mg dagligen och cirka 120 patienter till placebo i båda studierna. Ingen effekt på arbetsförmågan eller funktionsklass jämfört med placebo sågs under behandlingstiden. Ingen effekt på arbetsförmåga och funktionsklass i de två studierna (5, 6) där losartan jämfördes med ACE-hämmaren enalapril var likvärdig.
När de två placebokontrollerade studierna (3, 4) avseende arbetsförmåga var genomförda analyserades mortalitetsdata. Mortalitetsdata var ej något effektmått i studierna, men eftersom alla dödsfall ska analyseras i hjärtsviktsstudier var åtgärden adekvat. Man fann i den sammantagna analysen att losartanbehandlingen medförde en signifikant minskning av mortaliteten (odds ratio 3,5; 95% konfidensintervall 1,4-8,8) och hospitalisering på grund av hjärtsvikt (odds ratio 2,4; 95% konfidensintervall 1,2-4,8). Samtidigt pågick den s k ELITE-studien (7), som var en randomiserad jämförelse av losartan (n=352) och kaptopril (n=370) hos patienter >65 år med funktionsklass II-IV och ejektionsfraktion <40 och ingen tidigare ACE-hämmarebehandling. Losartan titrerades till 50 mg x 1 och kaptopril till 50 mg x 3. Studien hade en duration av 48 veckor. Primärt effektmått var tolerabiliteten mätt som en bestående ökning av serumkreatinin med 26,5 µmol per liter eller mer. Då man fann effekterna på mortalitet och hospitalisering i ovannämnda studier (3, 4) lade man till ett sammansatt effektmått, död och/eller hospitalisering för hjärtsvikt, som ett sekundärt effektmått i ELITE-studien. Detta skedde innan studien var slutförd och analyserad. Detta effektmått uppnåddes hos 9,4% av de losartanbehandlade patienterna och hos 13,2% hos de kaptoprilbehandlade patienterna (relativ risk 0,68; 95% konfidensintervall 0,45-1,04; p=0,075). I protokollsenlig andra analys avseende eventuell sämre effekt fann man att losartan var statistiskt åtminstone likvärdigt med kaptopril avseende morbiditet, mortalitet och/eller hospitalisering. Risken för hospitalisering för hjärtsvikt skilde sig ej åt mellan de båda behandlingarna, medan mortaliteten var 4,8% i losartangruppen och 8,7% i kaptoprilgruppen med en relativ risk på 0,54 (95% konfidensintervall 0,31-0,95).
Säkerhetsvärdering
Inga särskilda säkerhetsproblem med losartan uppdagades i de kliniska studierna jämfört med ACE-hämmarna. I ELITE-studien fann man ej någon skillnad i frekvensen bestående serumkreatininstegring - 10,5% i båda grupperna. Inga losartanbehandlade patienter bröt studien på grund av hosta medan detta skedde hos 3,8% ( p<0,002) av de kaptoprilbehandlade patienterna.
Slutsats
Sammantaget talar de två placebokontrollerade fas III-studierna avseende arbetsförmåga samt ELITE-studien för att losartan reducerar risken för förtidig död och att denna effekt är åtminstone likvärdig effekten av kaptopril. Då dokumentationen är begränsad för närvarande anser Läkemedelsverket att vid hjärtsvikt bör patienterna i första hand behandlas med ACE-hämmare. Om patienterna av någon anledning ej tolererar sådan behandling, t ex på grund av hosta, är losartan ett värdefullt andrahandsmedel vid hjärtsvikt.
Litteratur
1. Gottlieb SS, Dickstein K, Fleck E, Kostis J, Levine TB, LeJemtel T et al. Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation 1993;8:1602-9.
2. Crozier I, Ikram H, Asan N, Cleland J, Stephen N, Dickstein K et al. Losartan in heart failure. Hemodynamic effects and tolerability. Circulation 1995;91:691-7.
3. Guazzi M, Agostoni PG, Marenzi GC, Melzi G, Guazzi MD. Similar efficacy (but different mechanisms) on exercise capacity of losartan (LOS) and enalapril (EN) in chronic heart failure (CHF). JACC;February 1997:205A.
4. Klinger G, Jaramillo N, Ikram H, Higginbotham M, Lang R, Kraus D et al. Effects of losartan on exercise capacity, morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure. JACC;February 1997:205A.
5. Dickstein K, Chang P, Willenheimer R, Haunsø S, Remes Jouko, Hall C et al. Comparison of the effects of losartan and enalapril on clinical status and exercise performance in patients with moderate or severe chronic heart failure. JACC 1995;26:438-45.
6. Lang RM, Elkayam U, Yellen LG, Krauss D, McKelvie RS, Vaughan DE et al. Comparative effects of losartan and enalapril on exercise capacity and clinical status in patients with heart failure. JACC 1997;30:983-91.
7. Pitt B, Segal R, Martinez FA, Meurers G, Cowley AJ, Thomas I et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997;349:747-52.