Corvert (ibutilid)

Sammanfattning

Corvert innehåller som aktiv substans ibutilid, ett nytt klass III-antiarytmikum, som i motsats till andra utövar sin effekt genom att påverka långsamma natriumkanaler. Medlet är indicerat för akut konvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder. I kliniska studier har infusion av Corvert medfört konvertering av förmaksfladder till sinusrytm hos 48-70% av patienterna, medan motsvarande frekvens för förmaksflimmer var 22-43%. I kliniska studier har ibutilid ej jämförts med elkonvertering. Ibutilid framkallade polymorf kammartakykardi som krävde elkonvertering hos cirka 2% av patienterna.

Läkemedelsverkets värdering

En fördel med Corvertkonvertering av förmaksflimmer och -fladder jämfört med elkonvertering är att narkos ej fordras. Å andra sidan krävs fyra, i vissa fall 24 timmars arytmiövervakning på sjukhus efter tillförsel av Corvert pga risk för livshotande arytmi. Konverteringsfrekvensen är förhållandevis låg, framför allt vid förmaksflimmer. Corvert är därför i allmänhet inte ett förstahandsalternativ till elkonvertering vid förmaksflimmer men möjligen vid förmaksfladder.

Verksam beståndsdel

Den aktiva substansen, ibutilid, är strukturellt relaterad till sotalol. Substansen föreligger som fumaratsalt (ibitulidfumarat 0,1 mg/ml motsvarar ibutilid 87 mikrog/ml). Ibutilid är kiral och används i form av ett racemat.

Indikationer

Akut konvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder till sinusrytm som ett alternativ till elkonvertering.

Klinik

Bakgrund

I svensk kardiologisk praxis konverteras i allmänhet förmaksflimmer och -fladder med hjälp av elkonvertering. I vissa fall används dock parenteral tillförsel av antiarytmika som alternativ. Inget av tidigare godkända antiarytmika har dock den formella indikationen konvertering av förmaksflimmer eller förmaksfladder. Ibutilid är ett nytt klass III-antiarytmikum, som i motsats till de flesta andra förlänger aktionspotentialen genom aktivering av långsamma natriumkanaler.

Klinisk effekt

Ibutilids förmåga att konvertera förmaksflimmer och -fladder till sinusrytm har dokumenterats i sex studier, vari totalt cirka 1 000 patienter tillförts ibutilid. I jämförande studier har alternativa medel varit placebo respektive sotalol. Ibutilid har tillförts intravenöst genom infusion som en dos under tio minuter och en andra infusion har givits om omslag till sinusrytm ej erhållits. Inklusionskriterierna var liknande i alla studier. Patienternas ålder varierade mellan 18 och 80 år. Durationen av arytmin var längre än tre timmar och mindre än 90 dagar. Alla patienterna skulle vara hemodynamiskt stabila och fick ej ha haft hjärtinfarkt eller genomgått hjärtkirurgi inom tre månader före studien. För att undvika behandling av patienter som skulle vara predisponerade för att utveckla proarytmier skulle s-kalium vara >4 mmol/liter, patienterna fick inte använda klass I- eller klass III-antiarytmika eller andra läkemedel med förmåga att förlänga QT-intervallet eller ha ett QT-intervall längre än 440 msek eller en hjärtfrekvens längre än 60 minuter. Lyckad behandling definieras som konvertering till sinusrytm inom en timme efter behandling.

Jämförelse med placebo

I en placebokontrollerad dos-responsstudie (1) gavs upp till 0,025 mg/kg ibutilidfumarat mg/kg ibutilid. Responsfrekvens framgår av Figur 1. Totalt inkluderades 200 patienter, av vilka 197 kunde evalueras.

Figur 1. Konverteringsfrekvens av olika doser ibutilidfumarat

I en andra studie (2) gavs patienter som inte konverterade inom tio minuter på en första dos om 1 mg ibutilidfumarat eller placebo en andra dos (0,5 eller 1 mg) respektive placebo. Totalt randomiserades 180 patienter till ibutilid och 86 till placebo. Konverteringsfrekvensen efter den första dosen var cirka 20% för ibutilid och 0% för placebo, medan tillägg av 0,5 eller 1 mg ibutilidfumarat gav en konverteringsfrekvens vid förmaksfladder på 54 respektive 71%. Motsvarande frekvens för förmaksflimmer var 35 respektive 27%.

I en tredje studie (3) randomiserades 219 patienter till behandling med 1 + 1 mg (efter tio minuter) ibitulidfumarat, 43 till placebobehandling. Behandlingen bedömdes som lyckad om konvertering till sinusrytm skedde inom 90 minuter efter infusionens start. I placebogruppen konverterade inga patienter till sinusrytm, medan ibutilid medförde konvertering i 56% vid förmaksfladder och 27% vid förmaksflimmer vid analys av samtliga randomiserade patienter. Hos de evaluerbara patienterna var motsvarande frekvenser 0,60 respektive 27%. Genomsnittstiden till konvertering var ungefär 30 minuter med en spännvidd om 3-83 minuter. Huvuddelen (cirka 85%) av patienterna som konverterade till sinusrytm kvarstod i denna rytm efter behandlingen.

Figur 2. Konverteringsfrekvens av ibutilid och sotalol

Jämförelse med sotalol

I en studie (4) har ibutilidfumarat (1 eller 2 mg) jämförts med en engångsdos sotalol (1,5 mg/kg). Cirka 100 patienter randomiserades till var och en av de tre behandlingsarmarna. I denna studie hade patienterna haft sin arytmi högst 45 dygn. Elva patienter bedömdes inte vara evaluerbara beroende på för lång duration av arytmin hos nio fall och felaktig läkemedelsbehandling hos två fall.

Konverteringsfrekvensen framgår av Figur 2, som visar en analys av samtliga patienter som inkluderades. Resultaten hos evaluerbara patienter var jämförbara. Avseende behandling av förmaksfladder förelåg ingen signifikant skillnad mellan de två doserna ibutilid, medan den högre dosen ibutilid gav signifikant bättre effekt än den lägre vid förmaksflimmer. För de båda arytmierna sammantagna var den högre dosen ibutilid snabbare avseende konvertering än den lägre dosen ibutilid och sotalol.

Säkerhet

Tillgängliga antiarytmika kan inducera eller förvärra hjärtarytmier. Klass I- och klass III-antiarytmika har en speciell förmåga att framkalla polymorf kammartakykardi. I de kliniska studierna framkallade också ibutilid kortvarig övergående polymorf kammartakykardi hos 3,1% av patienterna och bestående kammartakykardi som krävde akut elkonvertering hos 1,9%. Motsvarande frekvenser för monomorf kammartakykardi var 4,5 respektive 0,2%. Frekvensen förefaller visa en tendens till dosberoende. I den jämförande studien med sotalol framkom polymorf kammartakykardi hos 0,9% av de patienter som behandlades med ibutilid jämfört med 0% hos de sotalolbehandlade patienterna. Ingen av patienterna dog eller blev permanent skadad. Arytmiövervakning är pga arytmirisken obligatorisk under och efter infusionen av ibutilid (se produktresumé).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Verkningsmekanism: Corvert är ett antiarytmiskt läkemedel med framförallt klass III-egenskaper, dvs ger en förlängning av aktionspotentialens duration (enligt Vaughan William Classification).

Ibutilid fölänger durationen av aktionspotentialen i isolerat kardiomyocytmaterial och förlänger refraktärtiden både i förmak och kammare in vivo. Studier indikerar att ibutilid, vid nanomolära koncentrationer, fördröjer repolarisationen genom aktivering av en långsam, inåtgående ström (huvudsakligen natrium) och inte genom att blockera en utåtgående ström av kalium, vilket är den verkningsmekanism som de flesta klass III antiarytmika har.

Hos människa har den huvudsakliga elektrofysiologiska egenskapen hos Corvert visats som en förlängning av den effektiva refraktärtiden i förmaks- och kammarmuskel.

Hemodynamik: En svag negativ inotrop effekt noterades när Corvert gavs intravenöst i djurförsök i doser högre än tio gånger rekommenderad dos till människa. Kontraktiliteten i vänster kammare minskade med ca 8%.
I en liten hemodynamisk studie på patienter (n=47) sågs en statistiskt signifikant sänkning av cardiac output (ca 0,57 l/min) hos patienter med EF >35%. Detta åtföljdes inte av några förändringar i perfusionstrycken i arteria pulmonaris eller i kapillärerna. I samma studie kunde inte någon signifikant sänkning av cardiac output observeras hos patienter med EF <35% vid doser upp till 0,03 mg/kg ibutilidfumarat.

Farmakologi: Corvert ger en något förlångsammad AV-överledning och en dosberoende ökning av QT-intervallet. Corvert ger inga kliniskt signifikanta effekter på QRS-durationen vid intravenösa doser upp till 0,03 mg/kg ibutilidfumarat administrerat under 10 minuter.

Farmakokinetiken är linjär i dosområdet 0,01 - 0,1 mg/kg ibutilidfumarat. De båda enantiomererna av ibutilid uppvisar liknande kinetik. Efter intravenös infusion av ibutilid faller plasmakoncentrationen omedelbart på ett multiexponentiellt sätt som varierar mellan patienter.
Distribution: Plasmaproteinbindningen är måttlig, ca 41% och antas därför inte påverka proteinbindningen för andra läkemedel. Ibutilid distribueras i hög grad extravaskulärt, distributionsvolymen är ca ±4 l/kg i steady state hos friska frivilliga.
Metabolism: Metabolismen hos ibutilid medieras troligen av cytokrom P450. åtta metaboliter av ibutilid har påvisats i urin, dessa tros bildas primärt genom delta-oxidering som följs av en sekventiell beta-oxidation av heptylkedjan. Sju av dessa metaboliter uppvisar ringa farmakologisk effekt jämfört med ibutilid. Metaboliten som bildas initialt har in vitro-egenskaper liknande ibutilid. Den förekommer dock i koncentrationen <1% av ibutilid och antas därför inte medverka till den farmakologiska effekten.

Elimination: Ibutilid har en hög clearance som ligger nära leverblodflödet, 29±7 ml/min/kg. Halveringstiden är kort, initialt ca 1,5 minuter och i eliminationsfasen ca 6 (2-12) timmar.

Hos friska frivilliga utsöndrades ca 82% av dosen (78% inom 24 timmar) i urinen inom 4 dagar, 6,7±1,8% av dosen var ibutilid i oförändrad form. återstående ca 19% återfanns i faeces inom 7 dagar.

Litteratur

1. Ellenbogen KA, Stambler BS, Wood MA et al. Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and atrial flutter: a dose response study. J Am Coll Cardiol 1996;28(1):130-6.
2. Stambler BS, Wood MA, Ellenbogen KA et al. Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation. Circulation 1996;94(7):1613-21.
3. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
4. Crijns HJGM, Golitsyn SR, Ruda MY et al. Superiority of ibutilide over dL-sotalol in termination of atrial fibrillation and flutter: results of a multinational trial. European Congress of Cardiology;August 1996;Birmingham, UK.