Copaxone (glatirameracetat)

Sammanfattning

Copaxone (glatirameracetat) är ett nytt läkemedel för behandling av den skovvis uppträdande formen av multipel skleros (MS). Den aktiva substansen glatirameracetat (tidigare benämnd Copolymer-1) utgörs av en blandning av syntetiska polypeptider, och ges i dosen 20 mg dagligen som subkutan injektion. Glatirameracetat antas ha en immunmodulerande effekt men den exakta verkningsmekanismen vid MS är inte känd. Glatirameracetat reducerar skovfrekvensen med cirka 30%, en med interferon beta jämförbar effekt. Det har inte visats att glatirameracetat påverkar skovens varaktighet eller svårighetsgrad, och inte heller handikapputvecklingen. Glatirameracetat skall ej ges till patienter med primär eller sekundär progressiv MS. De vanligaste biverkningarna är lokala reaktioner på injektionsstället samt systemiska reaktioner med vasodilatation, hjärtklappning, dyspné, bröstsmärta och illamående.

Läkemedelsverkets värdering

Vid behandling av den skovvis förlöpande formen av MS utgör glatirameracetat ett alternativ till interferon beta, men tillför effektmässigt inga fördelar. Biverkningsprofilen skiljer sig från den för interferon beta.

Verksam beståndsdel

Glatirameracetat är acetatsaltet av syntetiska polypeptider innehållande fyra naturligt förekommande aminosyror: L-glutaminsyra, L-alanin, L-tyrosin och L-lysin, i molarfraktioner om 0,129-0,153, 0,392-0,462, 0,086-0,100 och 0,300-0,374 vardera. Medelmolekylvikten för glatirameracetat är 5000-9000 dalton.

Indikation

Copaxone är indicerat för att minska frekvensen av skov hos uppegående patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (MS), som karaktäriserats av åtminstone två attacker (skov) av neurologisk dysfunktion under den närmast föregående två-årsperioden. Copaxone är inte indicerat vid primär eller sekundär progressiv MS.

Klinik

Copaxone (glatirameracetat) antas ha en immunmodulerande effekt även om den exakta verkningsmekanismen vid MS inte är känd. Effektdokumentationen baseras i första hand på tre placebokontrollerade studier. Ett inklusionskrav i studierna var att patienterna med MS hade haft minst två skov under närmast föregående två-årsperiod alternativt minst ett skov och en lesion vid magnetkameraundersökning. Den första studien utfördes vid ett centrum i USA redan i början av 80-talet (1).

Femtio patienter i åldrarna 20-35 år med den skovvis uppträdande formen av MS randomiserades till 20 mg glatirameracetat dagligen eller placebo i två år. Patienter i båda grupperna hade en relativ hög skovvfrekvens före behandling (medelvärde 3,8/år för glatirameracetat och 4,0/år för placebo). Den primära effektvariablen var andelen skovfria patienter, som var 54% för glatirameracetat och 32% för placebo.

Skillnaden var inte statistiskt signifikant. Övriga effektvariabler var genomsnittlig frekvens av skov under behandling (0,64 för glatirameracetat och 2,36 för placebo) samt genomsnittlig reduktion i antal skov jämfört med den föregående tvåårsperioden (-3,12 för glatirameracetat och -1,6 för placebo). Båda dessa skillnader var statistiskt signifikanta (p = 0.0104 respektive p = 0.0117). Den andra studien utfördes som en multicenterstudie i USA under tiden 1991-1994 (2). Sammanlagt 251 patienter i åldrarna 18-45 år med skovvis förlöpande MS randomiserades till glatirameracetat 20 mg dagligen eller placebo under två år.

Primär effektvariabel var antalet skov under studien. Resultaten visade en genomsnittlig skovfrekvens på 1,34/år för patienter behandlade med glatirameracetat och 1,98/år för placebogruppen. Skillnaden var statistiskt signifikant. Andelen patienter som förblev skovfria visade också en statistiskt signifikant skillnad till fördel för glatirameracetat (34% mot 25 %). Mediantiden till första skov visade en trend till fördel för glatirameracetat men ingen statistiskt säkerställd skillnad (glatirameracetat 287 dagar, placebo 198 dagar). I en tredje studie som utfördes i Kanada och sex europeiska länder under tiden 1997-1999 var syftet att utvärdera effekten av glatirameracetat på sjukdomsaktivitet mätt med magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan (3) 

Sammanlagt 239 patienter i åldrarna 18 till 50 år med skovvis uppträdande MS randomiserades till 20 mg glatirameracetat dagligen eller placebo under nio månader. Undersökning med MRT utfördes varje månad. Primär effektvariabel var det totala antalet lesioner med gadoliniumkontrast-uppladdning vid T1-viktade bilder efter nio månader. Antalet sådana lesioner, vilka anses representera akuta inflammatoriska förändringar, var i genomsnitt 26 i den aktiva gruppen och 37 i kontrollgruppen vilket innebär en reduktion med 29% i den aktiva gruppen (statistiskt signifikant). Antalet lesioner påvisbara vid T2-viktade bilder (ett mått på "burden of disease") visade också signifikanta skillnader till fördel för den glatirameracetatbehandlade gruppen.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Se produktresumé.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsdatabasen för glatirameracetat erhölls genom en poolning av de tre randomiserade, dubbelblinda placebokontrollerade studierna som beskrivits ovan (2). Denna population utgjordes av 269 patienter som erhållit glatirameracetat och 271 som fått placebo. Det finns även okontrollerade säkerhetsdata från cirka 3 700 patienter som erhållit glatirameracetat i öppna studier. I glatirameracetatgruppen fick 80% av patienterna biverkningar som bedömdes vara relaterade till behandlingen medan motsvarande siffra för placebo var 49%. Vanligaste biverkan var lokala reaktioner på injektionsstället där erytem (glatirameracetat 60%, placebo 15%) och smärta (glatirameracetat 53%, placebo 26%) var oftast förekommande. Andra lokala injektionsreaktioner som var vanligare för glatirameracetat var klåda, svullnad och inflammation. Tre fall av vävnadsnekros på injektionsstället rapporterades i den glatirameracetatbehandlade gruppen.

Även systemiska biverkningar var vanligare för glatirameracetat. I nedanstående tabell (Tabell I) anges de kliniskt mest betydelsefulla systemiska biverkningarna med mer än 2% högre incidens i glatirameracetatgruppen än i placebogruppen: En vanlig systemisk biverkan var den så kallade "omedelbara postinjektionsreaktionen". Denna reaktion uppträder inom några minuter efter injektionen och är förknippad med ett eller flera av följande symtom: vasodilatation, bröstsmärta, dyspné, hjärtklappning och takykardi. Denna reaktion, vars orsak inte är klarlagd, rapporterades åtminstone en gång av 41% av patienter behandlade med glatirameracetat mot 21% behandlade med placebo.

I sällsynta fall har kramper och allvarliga överkänslighetsreaktioner (till exempel bronkospasm, anafylaxi eller urtikaria) rapporterats.

 Tabell I.

Litteratur

1. Bornstein MB, Miller A, Slagle S et al. A pilot trial of COP- 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 1987;317:408-14.
2. Johnson K P et al. Multiple Sclerosis 2000;6:255-66.
3. Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001;49(3):290-7.