Concerta (metylfenidathydroklorid)

Sammanfattning

Det råder i dag konsensus om att centralstimulerande (CS) läkemedel är förstahandsval då farmakologisk behandling av Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) är indicerad. Concerta, vars aktiva substans är metylfenidat, är det första CS läkemedlet som godkänts för marknadsföring i Sverige på denna indikation. Fram tills nu har metylfenidat endast kunnat förskrivas på licens.

Ett problem vid behandling med metylfenidat i konventionell farmacevtisk beredning har varit läkemedlets korta verkningstid (4 timmar). Concerta är en depottablett som möjliggör behandling med endast en dos på morgonen.

Godkännandet av Concerta baseras dels på publicerade studier avseende metylfenidat som substans men stöds även av tre produktspecifika effektstudier, där en signifikant bättring av patienternas uppmärksamhetsstörningar kunde påvisas jämfört med placebo. Säkerhetsdata visar de för metylfenidat redan väl bekanta biverkningarna som huvudvärk, sömnstörningar och viktreduktion. En kliniskt relevant skillnad i biverkningsspektrum eller biverkningsfrekvens mellan metylfenidat i konventionell tablettform och Concerta kunde inte påvisas.

Den godkända indikationstexten betonar att inte alla barn med ADHD behöver farmakologisk behandling. Om behandling med Concerta är indicerad, skall denna ingå som en del i ett behandlingsprogram som innefattar såväl psykologiskt som socialt stöd till barnet och dess familj samt pedagogiska insatser i skolan.

Av hänsyn till de risker för missbruk som föreligger med en ökad tillgänglighet av centralstimulerande medel i samhället begränsas förskrivningsrätten till specialister i barn och ungdomspsykiatri samt barn- och ungdomsneurologi med habilitering genom Läkemedelsverkets föreskrifter om förordnande av narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD hos barn och ungdomar (LVFS 2002:7). Läkemedelsverket kan efter särskild prövning medge förskrivningsrätt även till läkare med annan specialistkompetens.

Läkemedelsverkets värdering

Concerta är det första godkända centralstimulerande läkemedlet för behandling av Attention Deficit Hyperactivity Disorder (, ADHD) i Sverige. En fördel är att läkemedlet kan ges en gång dagligen dock kan möjligheten att finjusterad dosen vara begränsad.

Verksam beståndsdel

Metylfenidathydroklorid

Indikationer

Concerta är indicerat som en del i det totala behandlingsprogrammet för ADHD hos barn (över 6 år) och tonåringar, då endast stödåtgärder visat sig vara otillräckligt. Diagnos skall ställas enligt kriterierna i DSM-IV eller riktlinjerna i ICD-10 och skall grundas på en fullständig anamnes och utvärdering av patienten. Den specifika etiologin bakom detta syndrom är okänd och diagnostiskt test saknas. Adekvat diagnos kräver såväl medicinska som specialpsykologiska, utbildningsmässiga och sociala insatser. Syndromet kan förekomma både med och utan inlärningssvårigheter.

Läkemedelsbehandling krävs inte alltid för barn med detta syndrom. Behandling med Concerta är därför inte indicerat för alla barn med ADHD och beslutet att använda läkemedlet måste grundas på en mycket noggrann bedömning av svårighetsgrad och kronicitet på barnets symtom i förhållande till barnets ålder.

Behandling med Concerta skall begränsas till patienter som kräver ett läkemedel vars effekt varar hela dagen och fram till kvällen, då tabletten intas på morgonen. Ett fullständigt behandlingsprogram för behandling av patienter med ADHD skall också innefatta andra åtgärder (psykologiska, utbildningsmässiga och sociala). Centralstimulantia är inte avsedda för användning hos patienter vars symtom är sekundära till miljöfaktorer och/eller andra primära psykiska sjukdomar, inklusive psykos. Lämplig skolform är av största vikt och psykosocial intervention är ofta till stor nytta.

Dosering

18-54 mg som engångsdos på morgonen

Doseringen är individuell.

Klinik

Bakgrund

Centralstimulerande läkemedel (CS) har internationellt i många år använts för behandling av ADHD och det råder idag konsensus om att CS är förstahandsmedel vid farmakologisk behandling av detta tillstånd (1). I Sverige där förskrivningen är förhållandevis begränsad, har de centralstimulerande läkemedlen dextroamfetamin, amfetamin och metylfenidat, varit tillgängliga via licensförskrivning. Verkningsmekanismen vid ADHD är inte fullständigt klarlagt men effekten är sannolikt knuten till påverkan på dopaminerg och noradrenerg neurotransmission i centrala nervsystemet. Metylfenidat höjer koncentrationen av dopamin och noradrenalin i synapserna. Ett stort antal korttidsstudier har visat god terapeutisk effekt av CS på koncentrationsförmåga, överaktivitet och impulsivitet och skillnaderna mellan de olika CS-medlen är små. Långtidsstudier är sparsamma men dessa ger visst stöd för kvarstående positiva effekter även efter 1-2 års behandling.

Klinisk effekt

Den kliniska effekten av metylfenidat vid behandling av ADHD får anses vara etablerad. Godkännandet baseras därmed huvudsakligen på publicerade studier. Företaget har som ytterligare stöd för ansökan även sänt in produktspecifika studier, varav de pivotala studierna sammanfattande refereras nedan.

Tre randomiserade, dubbelblinda studier redovisas, varav en multicenterstudie, omfattande ca 440 barn (2-4). Den primära utvärderingsvariabeln var i alla studierna IOWA Conners ouppmärksamhets/överaktivitets skala. Skalan har ett maximalvärde på 30 poäng, motsvarande sämsta möjliga kontroll över ADHD-symtomen. I studierna jämfördes Concerta i endos (18 mg, 36 mg eller 54 mg) med metylfenidat som konventionell tablett tre gånger dagligen (5 mg, 10 mg eller 15 mg) och placebo. Endast patienter som tidigare visat effekt på sedvanlig metylfenidat-behandling och som behandlats minst 4 veckor inkluderades. Två av studierna var trevägs cross-overstudier med en duration om 6 dagar per period och med en dags wash-out mellan perioderna. Den tredje studien var en parallellgruppsstudie med en duration av 27 dagar. Samtliga studier visade en signifikant lägre symtompoäng med de aktiva behandlingarna jämfört med placebo. Resultatet av 27-dagarsstudien framgår av tabell 1.

Tabell 1. IOWA Conners Inattention/overactivity subscale- slutpoäng dag 27

Genom att endast barn, som tidigare svarat på metylfenidatbehandling i konventionell tablettform randomiserades, framstår sannolikt en större effekt gentemot placebo än vad som skulle vara fallet i en tidigare obehandlad population.

Farmakologisk behandling skall ses som en del i ett större behandlingsprogram som innefattar psykologiskt och socialt stöd till barnet och dess familj samt pedagogiska insatser. Det finns stöd i litteraturen för att ett samtidigt väl strukturerat beteendeterapeutiskt behandlingsprogram är av värde vid farmakologisk behandling med centralstimulerande medel.

Farmakokinetik

Concerta är en depåberedning med ett yttre lager från vilket metylfenidat frisätts snabbt och en kärna med en långsammare frisättningsmekanism via ett osmotiskt system (OROS). Det leder till en plasmakoncentrationsprofil med en initial peak och sedan en långsam ökning till Cmax, som nås efter 6-8 timmar. En depåtablett om 18 mg per dag ger ungefär samma totalexponering som konventionella tabletter med normal frisättning givna som 5 mg tre gånger per dag under den vakna perioden av dygnet.

Metylfenidat är ett racemat där D-formen antas vara den farmakologiskt aktiva isomeren. Farmakokinetiken för D-metylfenidat är linjär inom dosområdet 18-54 mg och förändras inte vid upprepad dosering. Vid peroralt intag absorberas metylfenidat snabbt och fullständigt, men pga. en första passageeffekt är biotillgängligheten endast 10-50%. Metylfenidat metaboliseras främst via esteraser till den inaktiva metaboliten alfa-fenyl-metylfenidat (PPA). Större delen av en given dos utsöndras i urin, huvudsakligen som PPA. Halveringstiden för metylfenidat i plasma är ca. 3.5 timmar.

Interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner: Metylfenidat skall ej ges samtidigt som eller inom två veckor efter behandling med MAO-hämmare pga. risken för hypertensiva kriser. Metylfenidat skall ges med försiktighet tillsammans med andra läkemedel som kan ha en blodtryckshöjande effekt. Alkohol kan ge ökad risk för CNS-biverkningar.

Farmakokinetiska interaktioner: Eftersom metylfenidat huvudsakligen metaboliseras via esterhydrolys bedöms risken vara låg för att läkemedel som hämmar eller inducerar cytokrom P450 ska ge förhöjda eller sänkta plasmakoncentrationer av metylfenidat. Metylfenidats eventuella effekt på farmakokinetiken av andra läkemedel är ofullständigt utredd.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsprofilen för korttidsbehandling med metylfenidat är väl beskriven. Bibliografiska data från de senaste 30 åren stöder ansökan. Stora långtidsstudier saknas dock fortfarande, speciellt med fokus på eventuell påverkan på utvecklingen av endokrina och cerebrala funktioner. I ansökan har säkerheten av Concerta dokumenterats med produktspecifika säkerhetsdata omfattande 755 individer, 469 patienter i åldrarna 5-13 år och 286 friska försökspersoner (5).

Vid datainsamlingstidpunkten hade 385 patienter genomgått en 9-12 månaders behandling.

I de tre kontrollerade effektstudierna rapporterades åtminstone en biverkan hos 38% av patienterna som fick Concerta, 46% av patienterna som fick metylfenidat i konventionell tablettform tre doser dagligen respektive 36% av patienterna som fick placebo.

Den vanligaste rapporterade biverkningen av Concerta i säkerhetsuppföljningen var huvudvärk (32,4%), följd av luftvägsinfektioner (29,6%), magsmärtor (17,7%), sömnsvårigheter (15,1%) och viktreduktion (aptitförlust) 14,3%. Biverkningarna klassificerades som milda eller måttliga i alla utom sju fall. Ett fall vardera av tics, illamående och känslomässig labilitet, som bedömts som allvarliga, rapporterades. En sedan tidigare känd biverkan av metylfenidat är takykardi och blodtrycksstegring. Dessa biverkningar noterades även i säkerhetstudierna men förändringarna var små och icke kliniskt signifikanta. 6,4 procent av patienterna avbröt sin behandling pga biverkningar. Vanligaste orsaken till behandlingsavbrott var tics vilket rapporterades av 8 patienter (1,7%). Biverkningsfrekvensen liknar den som rapporterats vid behandling med metylfenidat med omedelbar frisättning i dosering tre gånger per dag.

De rapporterade biverkningarna kommer troligtvis visa sig vara högre i frekvens i en obehandlad patientpopulation eftersom en stor del av patienterna redan varit stabilt inställda på metylfenidatbehandling i konventionell tablettform.

Då Concerta kan ges en gång dagligen i hemmet torde risken för spridning ut i samhället begränsas. Den långsamma frisättningen av metylfenidat bör också innebära att läkemedlet är mindra attraktivt i missbrukssammanhang.

Det bör påpekas att Concerta-tabletten innehåller en plastmatris, som inte bryts ned i matsmältningskanalen och utsöndras oförändrad med avföringen. Försiktighet bör därför iakttagas vid behandling av patienter med stenoserande processer i mag-tarm kanalen.

Litteratur

1. Socialstyrelsens kunskapsdokument "ADHD hos barn och vuxna".
2. Av företaget inlämnat, ej publicerat material.
3. Pelham William E, et al. Once a-Day Concerta Methylphenidate Versus Three-Times-Daily Methyllphenidate in Laboratory and Natural Settings, Pediatrics Vol 107, No. June 2001
4. Wolraich, MD; Laruence L et al, Randomized, Controlled Trial of OROS Methylphenidate Once a Day in Children With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Pediatrics Vol 108 No 4 October 2001
5. Av företaget inlämnat, ej publicerat material