Entakapon är avsett att användas som tilläggsmedicinering, tillsammans med levodopa/karbidopa eller levodopa/benserazid, vid behandling av Parkinsons sjukdom i sent skede, när ON/OFF-fluktuationer blivit besvärande. (Tryckt version: 1999;10(3)).
Sammanfattning
COMT-hämmaren entakapon är avsedd att förstärka och förlänga levodopaeffekten vid behandling av Parkinsons sjukdom. Entakapon reducerar OFF-perioden och förlänger ON vid levodopabehandling av fluktuerande Parkinson. Samtidigt med ökningen i ON-tid, ökar även dyskinesifrekvensen. Hur stor andel av patienterna som önskar få denna ökade ON-period - med sina talrika dyskinesier - och hur många som istället föredrar OFF, är inte utrett. Det är icke övertygande visat att entakapon tillsammans med reguljärt levodopa ger signifikant längre ON-period än levodopa i depåform. Signifikanta effekter uteblev när entakapon gavs till en grupp patienter som erhöll levodopa i depåform. Bland biverkningarna dominerar buksmärtor och diarré (20%), som i 2,5% ledde till behandlingens avbrytande.
Läkemedelsverkets värdering
Så länge inte några positiva tilläggseffekter vid depåbehandling av L-dopa har visats tillför inte Comtess/Comtan något nytt till terapiarsenalen.
Verksam beståndsdel
Den verksamma beståndsdelen, entakapon, är ett gult till gröngult kristallint pulver som förekommer både som cis- och transisomer. Emellertid består aktiva den substansen till största delen (>99,5%) av transisomer. Vid pH 7,4 har entakapon en löslighet på cirka 7 mg/ml.
Indikationer
Entakapon är avsett att användas som tilläggsmedicinering, tillsammans med levodopa/karbidopa eller levodopa/benserazid, vid behandling av Parkinsons sjukdom i sent skede, när ON/OFF-fluktuationer blivit besvärande.
Dosering
En tablett à 200 mg administreras tillsammans med varje levodopados.
Klinik
Klinisk effektivitet
Det föreligger fyra placebokontrollerade studier, av vilka tre som primär effektivitetsvariabel haft patienternas registrering av ON/OFF-tid, med hjälp av dagliga skattningar av tillståndet under 18 timmar. Dessa tre studier har uteslutit patienter med depåpreparat av levodopa, medan den fjärde interimrapporterade studien haft 70% depåpreparatbehandlade parkinsonfall. Alla studierna hade patienter med levodopainducerade fluktuationer, dyskinesier och problem i samband med dopaeffektens förkortade verkningstid (end-of-dose deterioration). Ett par studier inkluderade även patienter i tidigt skede av sjukdomen, med stabil (icke-fluktuerande) parkinsonism.
Den första studien (1) gällde 85 patienter som fick entakapontillägg till levodopa/benserazid eller levodopa/karbidopa, medan 85 patienter fick placebotillägg under sex månader. Resultaten visade att entakapon förlängde ON-tiden med 1,35 timmar (14%), jämfört med placebogruppen. OFF-tiden minskade med 1,1 timme (20%). Man fann en ökning av dyskinesier i entakapongruppen och en signifikant sänkning av levodopadosen. Tyvärr redovisades inte hur patienterna ställt sig till de ökade dyskinesierna, hur många som föredragit dyskinesier framför OFF.
I den andra studien (2) uppnåddes endast en genomsnittligt 5-procentig ökning av ON-tiden, motsvarande 35 minuter. Om patienterna uppdelades i undergrupper, med avseende på ON-tid vid inklusionen, befanns det att den grupp som hade lägst ON-tid (mindre än 55% ON under patientens vakna tid före försökets början) hade fått en signifikant, entimmes (10%), ökning av ON-tiden, medan inga signifikanta effekter sågs hos övriga patienter. Först under vecka 24 noterades signifikanta förbättringar i motorik och ADL-funktion, mätta med UPDRS-skalorna.
I den tredje studien (3), inkluderande 26 patienter och med crossover-design, kan blindheten ifrågasättas. Under sin 4-veckors entakaponperiod utsöndrade patienterna brunfärgad urin och under placeboperioden normalfärgad. Blindningen kan givetvis ha varit ett problem även i studierna med parallellgruppsdesign. Denna studie uppvisade den största ökningen av patientregistrerad ON-tid, 2,1 timmar (23%), jämfört med placebo. Hos fall med tidig Parkinson, utan fluktuationer, noterades inga signifikanta effekter när motoriken studerades med UPDRS-skalan. Indikationerna för entakapon gäller därför enbart fluktuerande Parkinson.
En pågående finsk ettårsstudie av 326 patienter (4), med fall av både fluktuerande och icke-fluktuerande Parkinson, kunde efter sex månader inte avrapportera några signifikanta förbättringar ifråga om UPDRS-skattad motorik och ADL-funktion eller med hjälp av globala skattningsinstrument. Omkring 70% av dessa patienter stod på depåpreparat av levodopa, vilket kanske kan förklara den uteblivna effekten. Entakapon kan ha haft för kort verkningstid för att ge effekt när det appliceras tillsammans med Sinemet Depot eller Madopark Depot.
Tyvärr saknas välgjorda kliniska jämförelser mellan å ena sidan reguljärt levodopa/benserazid eller levodopa/karbidopa i kombination med entakapon och å den andra depåpreparat av levodopa plus placebo. En sådan studie skulle kunna upplysa om levodopaeffekten, förlängd med hjälp av entakapon, överträffar depåpreparaten.
Säkerhet
De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala, buksmärtor och diarré, som förekom i 20% och registrerades som allvarliga i 1% av fallen. Diarré var den vanligaste orsaken till avbrott i behandlingen (2,5%). I laboratorieparametrarna sågs reduktion av hemoglobinnivåerna i 1,5% (placebo 0,3%). Dyspné, synstörningar och purpura ökade dosberoende, var på låg nivå, i de entakaponbehandlade grupperna. Patologiska ALT/AST/GGT-nivåer förekom i samma frekvens i entakapon- och placebogrupperna.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Genom att COMT blockeras förhindras bildningen av 3-metoxylerat levodopa, varför mera levodopa kommer att vara tillgängligt för dekarboxylering till dopamin i hjärnan. När entakapon administreras oralt och levodopa ges intravenöst, förlängs levodopas halveringstid från 76 till 126 minuter. Av denna anledning måste levodopadosen reduceras, för att undvika alltför mycket dyskinesier. Effekten utövas framför allt perifert, då endast obetydliga entakaponmängder passerar genom blod-hjärnbarriären.
Administreras entakapon intravenöst passar eliminationen bäst in på en trekompartment-modell, varav betafasen representerar cirka 90% och gammafasen omkring 10%. I denna modell fås som resultat att halveringstiden i betafas är 0,5-0,7 timmar och i gammafasen 2,4-3,5 timmar (5). Att eliminationen av entakapon är mycket snabbt övergående kan bidra till att inga effekter sågs i studie 4, där 70% av patienterna var ordinerade depåformen av levodopa. Detta väcker misstanken att samma förlängning av levodopaeffekten som ses efter tillägg av entakapon, skulle kunna erhållas genom medicinering med depåformen av levodopa.
Litteratur
1. Rinne UK, Larsen JP, Siden Å, Worm-Petersen J. Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Neurology 1998;51:1309-14.
2. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson´s disease patients. Ann Neurol 1997;42:747-55.
3. Ruottinen HM, Rinne UK. Entacapone prolongs levodopa response in a one month double blind study in parkinsonian patients with levodopa related fluctuations. J Neurol Neurosurg Psychiat 1996;60:36-40.
4. Opublicerad finsk studie.
5. Keränen T, Gordin A, Karlsson M et al. Inhibition of soluble catechol-O-methyl-transferase and single dose pharmacokinetics after oral and intravenous administration of entacapone. Eur J Clin Pharmacol 1994;46:151-7.