Colazid (balsalazid)

Sammanfattning

Colazid består av mesalazin, kopplat med en azobindning, till 4-aminobenzoyl-beta-alanin (4-ABA), som verkar som bärarsubstans ner till kolon för att där spjälkas av vid närvaro av azoreduktasproducerande tarmbakterier. Indikationen är behandling av mild till måttlig aktiv ulcerös kolit. I fem dubbelblinda, kontrollerade studier (totalt cirka 500 patienter) har effekt och säkerhet av balsalazid visat sig vara jämförbara med dem för sulfasalazin och Asacol.

Läkemedelsverkets värdering

Balsalazid tillför inget nytt relativt de tillgängliga 5-ASA-preparaten.

Verksam beståndsdel

Balsalazid

Balsalazid i form av ett natriumsalt och dihydrat är den verksamma beståndsdelen i Colazid. Substansen fungerar som prodrug till mesalazin, som är den substans som i egentlig mening utgör den aktiva substansen i preparatet.

Indikationer

Behandling av mild till måttlig aktiv ulcerös kolit.

Dosering

Tre kapslar tre gånger per dygn (6,75 g/dygn) tills remission uppnåtts eller i maximalt tolv veckor. Samtidig behandling med orala eller rektala steroider kan ges vid behov. Colazid rekommenderas ej till barn.

Klinik

Bakgrund

Balsalazid utgörs av mesalazin som är kopplat med en azobinding till 4-aminobenzoyl-beta-alanin (4-ABA), som verkar som bärarsubstans av mesalazin ner till kolon. Där avspjälkas mesalazin av bakteriella azoreduktaser. Balsalazid är alltså en analog till sulfasalazin, varvid man har ersatt sulfadelen i sulfasalazin med 4-ABA med förhoppningen att denna bärarmolekyl skulle ge färre biverkningar än sulfamolekylen. Dosen 6,75 g balsalazid motsvarar 2,4 g mesalazin. Utvecklingen av detta läkemedel har skett under ett antal år och flera av studierna i dossiern är gamla och har inte följt de riktlinjer som finns i dag avseende Good Clinical Practice (GCP). Prekliniskt är 4-ABA mycket noggrant undersökt och man har inte funnit några tecken på att denna substans skulle ha några toxiska, karcinogena, teratogena eller andra effekter som kan skada patienten under behandlingen. Mesalazin används idag för behandling av ulcerös proktit och kolit och finns som tabletter, suppositorier och rektalsuspension (Asacol, Mesasal och Pentasa).

Klinisk effekt

Effektdokumentationen utgörs av ett antal relativt små studier av varierande kvalitet. Två äldre studier (dubbelblinda) jämför balsalazid med sulfasalazin (cirka 25 patienter i varje behandlingsarm) (1). I tre nyare studier (dubbelblinda) ingick cirka 50 patienter i varje behandlingsarm (1, 2), jämförelsepreparat var Asacol och placebo. Studierna varierade i patientinklusionskriterier och grad av sjukdom.

De äldre studierna talade för att effekten av balsalazid var jämförbar med den av sulfasalazin. Två av studierna visade att balsalazid 6,75 g/dag var åtminstone lika bra som Asacol 2,4 g/dag. En studie visade jämförbar effekt med placebo. I denna studie hade emellertid många patienter inkluderats som tidigare hade prövat och haft terapimisslyckanden med 5-ASA.

Farmakodynamik

Balsalazid är mesalazin bundet till en bärarmolekyl (4-aminobensoyl-beta-alanin) med en azo-bindning.

Via bakteriell azo-reduktion frisätts mesalazin som aktiv metabolit i kolon. Mesalazin är en intestinalt verksam antiinflammatorisk substans som har lokal effekt på mukosan i kolon. Den exakta verkningsmekanismen är inte känd. Varken balsalazid eller bärarmolekylen bidrar till den farmakodynamiska effekten.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken av balsalazid och dess metaboliter har studerats på friska frivilliga och på patienter i remission. Det systemiska upptaget av balsalazid är lågt (< 1%) och huvuddelen av dosen spjälkas i kolon genom azoreduktas producerat av bakterier. Denna spjälkning resulterar i de primära metaboliterna 5-aminosalicyl syra (5-ASA) som har antiinflammatorisk effekt och 4-aminobenzoyl-beta-alanin (4-ABA) som anses vara en inert bärare.

Huvuddelen av dosen elimineras via faeces, men omkring 25% av frisatt 5-ASA uppträder systemiskt företrädesvis i form av den N-acetylerade metaboliten (NASA) efter inaktivering i kolonmukosa och lever. Det systemiska upptaget av 4-ABA är endast 10-15% av 5-ASA-upptaget och även denna metabolit är till stor del N-acetylerad (till NABA) vid första passagen.

I urin återfinns praktiskt taget endast NASA och NABA och deras renala clearance är högt: 0,2-0,3 l/min respektive 0,4-0,5 l/min. Halveringstiden för NASA är i storleksordning 6-9 timmar. Halveringstiden för 5-ASA som sådan är mycket kort; omkring 1 timme.
På grund av den stora betydelsen av renalt clearance för eliminationen skall Colazid användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion. Det har inte gjorts studier på patienter med leversjukdom.

Proteinbindningen av 5-ASA är omkring 40% och av NASA omkring 80%. Tillgängliga data indikerar att balsalazids farmakokinetik inte påverkas av genetisk polymorfism, inte heller verkar åldern ha större betydelse. Fasta ökar det systemiska upptaget av balsalazid och dess metaboliter något.

Säkerhetsvärdering

Totalt har 1 100 patienter behandlats med balsalazid, varav 202 patienter behandlats kontinuerligt under mer än ett år. 749 patienter har behandlats med balsalazid i mer än sex månader. Biverkningsprofilen skiljer sig inte från den för övriga 5-ASA-läkemedel; huvudvärk, illamående, magsmärtor dominerade och förekom hos 4-9% av behandlade patienter. Allergiska reaktioner förekom hos 1-2% av patienterna. I ett fall förekom granulocytopeni som senare övergick till en aktiv myeloisk leukemi; sambandet med balsalazid är dock ej fastställt. I sällsynta fall kan för mesalazin kända biverkningar förekomma såsom interstitiell nefrit, pankreatit, hepatit etc.

Det finns i den insända dokumentationen inga belägg för att balsalazid skulle ha en mer godartad biverkningsprofil än övriga 5-ASA-läkemedel (inklusive sulfasalazin).

Litteratur

1. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
2. Green JRB, Lobo AJ, Holdsworth LD, Leicester RJ, Gibson JA, Kerr GD et al. Balsalazide is more effective and better tolerated than mesalazine in the treatment of acute ulcerative colitis. Gastroenterology 1998;114:15-22.