Cervarix (vaccin mot humant papillomvirus, HPV)

Sammanfattning

Cervarix är ett vaccin för prevention av höggradig Cervical Intraepitelial Neoplasi (CIN 2/3) och cervixcancer orsakad av humant papillomvirus (HPV) typ 16 och 18. HPV är den vanligaste sexuellt överförda infektionen och anses vara den primära orsaken till livmoderhalscancer. HPV associeras även med andra cancerformer i ano-genitalområdet samt orofarynx. Av onkogena virustyper är HPV 16 och 18 de vanligaste och beräknas orsaka cirka 70 % av all cervixcancer.

Cervarix innehåller så kallade viruslika partiklar (VLP) uppbyggda av rekombinant L1-kapsidprotein från HPV typ 16 och 18 och ett adjuvanssystem (AS04) bestående av aluminiumsalt i kombination med en lipopolysackarid (MPL). Den primära vaccinationsserien utgörs av tre doser (0; 1; 6 månader) och kan ges från tio års ålder.

Skyddseffekten utvärderades i två randomiserade placebokontrollerade, dubbelblinda fas II- och III-studier inkluderande totalt 19 778 kvinnor i åldrarna 15–25 år. Primär effektvariabel i fas III-studien var histologiskt bekräftad HPV 16/18-relaterad CIN 2/3 som i studierna användes som surrogatmarkör för cervixcancer. Skyddseffekten har utvärderats hos HPV-naiva kvinnor vaccinerade med minst en dos (primär effektpopulation) efter 15 månader. Skyddseffekten mot HPV 16/18-relaterad CIN 2/3 var 90,4 % (KI: 53,4–99,3 %). Cervarix har inte någon terapeutisk effekt mot redan pågående HPV 16/18-infektion.

Skyddseffekten kan inte studeras hos individer före sexualdebut och därför utvärderades immunogenicitet av vaccinet hos ungdomar och barn i syfte att överbrygga resultaten till vuxna kvinnor. Antikroppssvaret efter tre vaccindoser hos flickor tio till 14 år var signifikant högre än det som sågs hos kvinnor 15 till 25 år, för vilka skyddseffekt visats i fas III-studien.

Cervarix tolererades i allmänhet väl. Den vanligaste biverkningen var lokala reaktioner vid injektionsstället. Myalgi och ledvärk var något vanligare i vaccingruppen än i kontrollgruppen. Cervarix rekommenderas inte till gravida eller ammande kvinnor på grund av begränsade data.

Uppföljningstiden efter primärvaccination i fas III-studien är ännu mycket begränsad och varaktigheten av skyddet och behovet av eventuell påyllnadsdos är okänd. Omfattande fortsatta studier av säkerheten kommer att utföras för att bedöma biverkningsprofilen på kort och lång sikt. Viktigt är också att utvärdera om utbredd vaccination med Cervarix resulterar i förändringar i sjukdomspanoramat med ökad förekomst av andra HPV-typer än de som ingår i vaccinet. Vaccinering med Cervarix kan inte ersätta organiserad gynekologisk cellprovskontroll, eftersom vaccinet inte skyddar mot den andel av cervixcancer som orsakas av HPV-typer som inte ingår i vaccinet. Effektdata för äldre kvinnor 26–55 år saknas. Cervarix har inte utvärderats på pojkar/män.

Maximal effekt av vaccinet uppnås hos HPV-naiva individer, varför barn och ungdomar före sexualdebut utgör den primära målpopulationen för vaccination. Nationella rekommendationer för användande av Cervarix kommer att utarbetas av ansvarig myndighet.

Läkemedelsverkets värdering

Cervarix är ett nytt bivalent vaccin för prevention av livmoderhalscancer. Skyddseffekten mot HPV 16/18-relaterade CIN 2/3 förefaller i stort likvärdig med den som visats för det andra godkända HPV-vaccinet och Cervarix bedöms därför vara ett alternativ. Effekt på vaginala och vulvulära lesioner har dock inte utvärderats. Cervarix skyddar inte mot genitala vårtor, eftersom inga HPV-typer som orsakar detta ingår i vaccinet. Uppföljningstiden av skyddseffekten är ännu mycket begränsad.

Verksam beståndsdel

En dos (0,5 mL) innehåller:

Humant papillomvirus¹ typ 16 L1 protein^2,3,4  20 mikrogram
Humant papillomvirus¹ typ 18 L1 protein^2,3,4  20 mikrogram

¹ Humant papillomvirus = HPV

² Adjuvans AS04 innehållande:
3-O-desacyl-4’-monofosforyllipid A (MPL) ³  50 mikrogram

³ Adsorberat på aluminiumhydroxid, hydratiserad (Al(OH)₃) 0,5 milligram Al³⁺ (totalt)

⁴ L1-protein i form av icke smittsamma viruslika partiklar framställda med rekombinant DNA-teknik i ett expressionssystem bestående av baculovirus med Hi-5 Rix4446-celler från Trichoplusia ni. 

Indikationer

Cervarix är indicerat för prevention av höggradig cervikal intraepitelial neoplasi (CIN grad 2 och 3) och cervixcancer orsakade av humant papillomvirus (HPV) typ 16 och 18.

Indikationen är baserad på visad effekt hos kvinnor i åldern 15–25 år efter vaccination med Cervarix och på vaccinets immunogenicitet hos unga flickor och kvinnor i åldern 10–25 år.

Se avsnitt 5.1 i produktresumén för information om data avseende effekten av Cervarix som prevention av CIN grad 2 och 3 som orsakas av HPV typ 16 och/eller typ 18.

Cervarix bör användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Dosering

Rekommenderat vaccinationsschema: 0; 1; 6 månader. Behovet av en boosterdos är inte fastställt. Om en patient ges Cervarix som första dos rekommenderas att man fortsätter hela vaccinationsserien med tre doser med Cervarix.

Flickor yngre än tio år: Cervarix rekommenderas inte till flickor under tio år på grund av att det saknas säkerhets- och immunogenicitetsdata för denna åldersgrupp.

Cervarix ges som intramuskulär injektion i deltoideusregionen.

Klinik

Bakgrund

Humant papillomvirus (HPV) är ett dubbelsträngat DNA-virus som överförs sexuellt och infekterar företrädesvis differentierade epitelceller i hud eller slemhinna (1). HPV anses vara den primära orsaken till livmoderhalscancer och återfinns i 99 % av alla cancerfall (2). HPV är även starkt relaterat till vaginal- och analcancer och till viss del av cancer i vulva, penis och orofarynx. Vissa icke-cancerogena HPV-typer orsakar genitala vårtor (kondylom).

Globalt sett är cervixcancer – efter bröstcancer – den näst vanligaste orsaken till död i cancer bland kvinnor med uppskattningsvis 493 000 nya fall och 274 000 dödsfall årligen (3). I i-länder har program med gynekologisk cellprovskontroll reducerat cancerincidensen med upp till 75 % (4,5). Tidig upptäckt och behandling av förstadier ligger bakom framgången med den gynekologiska cellprovskontrollen. År 2003 rapporterades i Sverige 477 nya fall av invasiv cervixcancer och det inträffade 159 dödsfall i cervixcancer (år 2002). Cervixcancer är idag den femtonde vanligaste cancerformen hos svenska kvinnor. I u-länder däremot medför frånvaron av organiserade gynekologiska screeningprogram att man har en fortsatt hög incidens av cervixcancer (5).

Infektion med HPV är den vanligaste sexuellt överförda sjukdomen i världen. Mer än 50 % av sexuellt aktiva män och kvinnor blir smittade med HPV under sin livstid, medan endast 0,8–3 % av kvinnorna beräknas utveckla cervixcancer (3,6). Majoriteten av HPV-infektioner (90 %) är tysta, övergående och självläker. Även lindriga cellförändringar (CIN 1) läker spontant utan behandling i cirka 60 % av fallen (7). Kvarstående HPV-infektion är en viktig riskmarkör för senare utveckling av progressiv sjukdom till måttlig/höggradig dysplasi och till invasiv cancer (8). Höggradig dysplasi och adenokarcinom in situ (CIN 3/AIS) är obligata förstadier till cervixcancer och utgör idag indikation för excision av förändringen (9). Intervallet mellan smitta med HPV och cancerutveckling överskrider vanligen 15–20 år. HPV är en nödvändig, men inte tillräcklig orsak till cervixcancer. Andra bidragande faktorer krävs också (10). Långtidsanvändning av hormonell antikonception, många graviditeter, tobaksrökning och samtidig infektion med hiv har identifierats som etablerade co-faktorer, medan immunsuppression och samtidig infektion med klamydia och herpesvirus är andra möjliga bidragande faktorer. Genetiska faktorer har också visats associerade med ökad cancerrisk.

HPV klassificeras som högrisk- respektive lågrisktyper med avseende på cancerrisk (11). Av de idag cirka 100 identifierade HPV-typerna infekterar cirka 40 typer genitalslemhinnan och av dessa är cirka 15 typer associerade med cancerutveckling (12). Av högrisk-HPV har HPV 16 visats vara den mest cancerogena, följd av HPV 18. Epidemiologiska studier har visat att globalt sett är majoriteten (70 %) av fall av cervixcancer relaterade till HPV 16 (55 %) och HPV 18 (15 %) (13). Andelen av CIN 2 eller högre som orsakades av HPV 16 och 18 var i en nyligen publicerad svensk studie endast 39 % (14).

Immunsvaret mot naturlig HPV-infektion är oftast svagt och utvecklas först efter flera månader. Antikroppar mot HPV induceras endast hos 50–70 % av infekterade kvinnor, men tycks vara förenade med utläkning (15,16). Anledningen till de låga antikroppssvaren är sannolikt att infektionen är begränsad till epitelet och inte leder till viremi. Immunsvaret kvarstår under lång tid, men det är oklart om antikropparna skyddar mot re-infektion. Det finns dock vissa belägg för att risken för HPV-infektion minskar med ökande ålder bland kvinnliga prostituerade, vilket tyder på förvärvad immunitet. Det cellmedierade immunsvaret är ofullständigt undersökt, men svårighetsgraden av HPV-infektion hos immunsupprimerade patienter antyder att även det cellulära försvaret är viktigt.

Vaccinutveckling: HPV infekterar endast människa, men djurstudier med analoga papillomvirus tyder på att skyddseffekten av vacciner baserat på L1-viruslika partiklar (VLP) förmedlas via ett specifikt antikroppssvar (17). Prekliniska experiment med passiv överföring av immunserum har demonstrerat att HPV-antikroppar skyddar mot infektion. Hypotesen för skydd hos människa är att vaccininducerade antikroppar interfererar med HPV-transmission genom att binda till och neutralisera virus innan inträdet i basalcellen (18). Cervarix är därför avsett som ett profylaktiskt vaccin.

Cervarix består av L1-kapsidproteiner från två HPV-type: 16 och 18. L1-proteinerna är rekombinant framställda i ett Baculovirus-expressionssystem i insektscellinjen Hi-5 Rix4446 från Trichoplusia ni. L1 bildar spontant viruslika partiklar, som sedan renas och formuleras tillsammans med ett adjuvans, AS04. AS04 är ett adjuvanssystem som består av aluminiumhydroxid och 3-O-desacyl-4-monofosforyllipid A (MPL). MPL är ett detoxifierat derivat av lipopolysackarid från Salmonella minnesota R595. L1 är det kapsidprotein som bär de immunodominanta neutraliserande epitoperna. Vaccinet innehåller inget virus-DNA och kan inte föröka sig eller infektera celler.

Klinisk effekt

Effekten av Cervarix har utvärderats i två kontrollerade, dubbelblinda, randomiserade kliniska fas II- och III-prövningar, som inkluderade totalt 19 778 kvinnor i åldern 15–25 år. Inga slutsatser om effekt, immunogenicitet eller säkerhet kan dras för pojkar eller män då Cervarix inte har givits till män i någon klinisk studie.

Den allvarligaste sjukdomen som orsakas av HPV är cervixcancer (livmoderhalscancer). Det är dock inte möjligt att göra kliniska studier som utvärderar skyddseffekten mot cancer, eftersom tiden mellan infektion och uppkomst av cancer i regel är 20 år eller längre och eftersom man idag kirurgiskt avlägsnar höggradig dysplasi. I utvecklingsprogrammet för Cervarix användes därför histologiskt verifierade CIN 2/3 (CIN 2+) som surrogatmarkörer för cervixcancer. Även subklinisk HPV-infektion (virologiskt utfallsmått), övergående och kvarstående (persistent) infektion, och CIN 1 analyserades som effektvariabler (19). Persisterande HPV-infektion definierades som en infektion med samma HPV-typ som kvarstod vid två konsekutiva besökstillfällen med sex eller tolv månaders intervall.

Ett omfattande och protokollspecificerat testprogram användes för att diagnostisera HPV-relaterad sjukdom. Alla försökspersoner kolposkoperades varje halvår (Protokoll 007 och 008). Biopsi togs från alla misstänkta genitala lesioner och biopsierna hanterades på ett enhetligt sätt. Histologisk bedömning gjordes av två expertpaneler.

Fas III-studien (studie 008) hade HPV 16/18-relaterad CIN 2+ som primär och persisterande HPV-infektion (sex och tolv månaders definition) som sekundär effektvariabel. Fas II-studien bestod av en initial delstudie (001) och en långtidsuppföljning (studie 007). Primärt effektmått var incident HPV 16/18-relaterad infektion, medan persisterande HPV-infektion (sex månaders definition) var en sekundär effektvariabel. Protokoll 007 innefattade också histologiska utfallsmått (CIN 1+ och CIN 2+) och långtidsduration av immunogenicitet som sekundära effektvariabler.

I fas II-studien (studie 001/007) inkluderades enbart HPV-naiva kvinnor som:

• testade negativt för de onkogena HPV-DNA-typerna 16; 18; 31; 33; 35; 39; 45; 51; 52; 56; 58; 59; 66 och 68 18 och
• hade normal cytologi.

I fas III-studien (008) inkluderades försökspersonerna utan föregående screening med avseende på förekomst av HPV-infektion, det vill säga oavsett cytologi, HPV-serologi och HPV DNA-status. Studie 008 kommer att pågå i fyra år, men en interimsanalys genomfördes då 23 fall av CIN 2/3 orsakade av HPV 16/18 inträffat i studien. De resultat som visas nedan är från den planerade interimsanalysen.

Profylaktisk effekt hos kvinnor som är naiva för HPV 16 och/eller HPV 18 (008) (20)

I studie 008 utfördes de primära effektanalyserna i den totala vaccinerade kohorten (TVC-1). Denna kohort inkluderade endast kvinnor som var HPV-DNA-negativa och seronegativa för den relevanta HPV-typen (HPV 16 eller HPV 18) när de påbörjade studien och som hade fått minst en dos av Cervarix eller kontrollvaccinet (hepatit A-vaccin). Kvinnor med höggradig dysplasi eller avsaknad av cytologi (0,5 %) exkluderades från effektanalysen.

Totalt 74 % av kvinnorna som inkluderades var naiva för både HPV 16 och HPV 18 när de påbörjade studien.

I Tabell I visas skyddseffekten mot CIN2+ och mot tolv månaders persisterande infektion relaterad till HPV 16 och/eller HPV 18 utvärderat i TVC-1-kohorten upp till 15 månader efter sista dosen av Cervarix eller kontrollvaccinet.

 Tabell I. Effektanalys av Cervarix mot CIN2+ och kvarstående infektion i studie 008 (20, 22) (nytt fönster).

Alla utvärderingsvariabler uppnådde statistisk signifikans för HPV 16. För HPV 18 var skillnaden mellan vaccin- och kontrollgrupperna inte statistiskt signifikant för CIN2+ och tolv månaders persisterande infektion (TVC-1-kohort). I en prespecificerad analys (TVC-2) som var identisk med TVC-1, förutom att den exkluderade kvinnor som hade onormal cytologi när de påbörjade studien, uppnåddes emellertid statistisk signifikans avseende tolv månaders persisterande infektion för HPV 18 med en vaccineffekt på 89,9 % (97,9 % KI: 11,3–99,9 %). Ett fall sågs i vaccingruppen jämfört med tio fall i kontrollgruppen.

Flera av CIN2+-lesionerna innehöll multipla onkogena typer (inklusive icke-vaccin HPV-typer). Ytterligare en post hoc-analys utfördes för att avgöra vaccineffekt mot lesioner som med hög sannolikhet var orsakade av HPV 16 och/eller HPV 18. Denna analys av kliniskt orsakssamband baserades på närvaro av HPV-typen i cytologiprov före upptäckt av lesionen. Resultatet visade att tre CIN2+-fall (två i vaccingruppen och en i kontrollgruppen) kunde exkluderas och skyddseffekten mot HPV 16/18 CIN2+ blev då 100 % ( 97,9 % KI: 74,2–100 %) med 0 fall i vaccingruppen mot 20 i kontrollgruppen.

Profylaktisk effekt mot persisterande HPV 16/18-infektion hos en population som är naiv för 14 onkogena HPV-typer (001/007) (22–24)

I studie 001 vaccinerades 1 113 kvinnor och utvärderades för skyddseffekt fram till månad 27. En del av dessa kvinnor (N = 776) uppföljdes därefter i studie 007 i upp till 5,5 år efter första dosen (medelvärde för uppföljningen var fem år). I studie 001 observerades fem fall av persisterande HPV 16/18-infektion (tolv månaders definition) (4 HPV 16, 1 HPV 18) i kontrollgruppen mot ett fall av HPV 16-infektion i vaccingruppen.

I studie 007 var skyddseffekten av Cervarix mot tolv månaders persisterande HPV 16/18-infektion 100 % (se Tabell II). Skyddseffekten mot HPV 18 var inte statistiskt signifikant.

 Tabell II. Skyddseffekt mot tolv månaders kvarstående infektion med HPV 16, HPV 18 eller HPV 16/18 i studie 007 (22–25) (nytt fönster).

Skyddseffekten mot HPV 16/18-relaterad CIN 2+ kunde inte fastställas i studie 007 (se Tabell III).

 Tabell III. Vaccineffekt mot CIN2+ efter 24 månaders uppföljning i studie 007 (nytt fönster).

Profylaktisk effekt hos kvinnor med pågående eller tidigare infektion
Det fanns inga tecken till skydd mot sjukdom orsakad av de HPV-typer för vilka studiepatienterna var HPV-DNA-positiva när de påbörjade studien. Individer som redan var infekterade med en av de vaccinrelaterade HPV-typerna före vaccination var emellertid skyddade mot klinisk sjukdom orsakad av den andra HPV-typen (21).

Immunogenicitet

Ingen miniminivå av antikroppar korrelerade till skydd mot CIN2+ eller mot persisterande infektion orsakad av vaccin HPV-typer har identifierats i effektstudierna.

Antikroppssvaret mot HPV 16 och HPV 18 mättes med en typspecifik ELISA, som visats korrelera med en pseudovirionbaserad neutralisationsanalys.

Immunsvaret efter tre doser Cervarix utvärderades hos 5 303 kvinnliga försökspersoner i åldrarna 10–55 år.

I kliniska prövningar hade 99,9 % av de från början HPV 16- och 18-seronegativa studiepatienterna serokonverterat en månad efter tredje dosen. Det geometriska medelvärdet av vaccininducerat IgG var högt över vad som observerats hos kvinnor efter naturlig HPV-infektion. Initialt seropositiva och seronegativa personer uppnådde likvärdiga nivåer efter vaccination.

I studie 001/007 som inkluderade kvinnor 15–25 år vid tiden för vaccination studerades immunsvaret mot HPV 16 och HPV 18 i upp till 53 månader efter den första dosen (Figur 1). I slutet av uppföljningsperioden var > 98 % av kvinnorna fortfarande seropositiva för båda antigenerna. Immunogeniciteten månad 7 var likvärdig i studierna 008 och 001.

 Figur 1: Antikroppssvar mot HPV 16 och HPV 18 under upp till 53 månaders uppföljning i studie HPV-001/007 (nytt fönster).

I en annan klinisk prövning (studie 014) som utfördes på kvinnor 15–55 år serokonverterade alla studiepatienterna för både HPV 16 och 18 efter den tredje dosen (månad 7). GMT var emellertid signifikant lägre hos kvinnor över 25 år än hos kvinnor 15–25 år. Alla studiedeltagarna fortsatte dock att vara seropositiva för båda typerna under hela uppföljningsperioden (fram till månad 18) och bibehöll högre antikroppsnivåer än de efter naturlig infektion. Effektstudier pågår i gruppen kvinnor äldre än 25 år.

Extrapolering av effektdata av Cervarix från unga vuxna kvinnor till ungdomar
I två kliniska prövningar som genomfördes på flickor 10–14 år serokonverterade alla studiepatienterna för både HPV 16 och 18 efter den tredje dosen (månad 7). GMT-nivåerna var signifikant högre än hos kvinnor 15–25 år. Representativa resultat från den ena studien sammanfattas i Tabell IV. Baserat på dessa immunogenicitetsdata kan man dra slutsatsen att Cervarix har effekt hos tio- till fjortonåriga flickor.

 Tabell IV. Frekvens av seropositivitet och geometriska medeltitrar mot HPV 16 och HPV 18 vid månad 7,en månad efter tredje vaccindosen i studie HPV-012 (25) (nytt fönster).

Utvärdering av lokalt antikroppssvar i sekret från cervix och vagina i en tidig studie visade att nivåerna av HPV 16- och HPV 18-specifikt IgG ökade med ökande vaccindos. Den kliniska relevansen av lokala antikroppar är inte känd.

Det cellmedierade immunsvaret efter vaccination med Cervarix är också studerat innefattande parametrar såsom T-cellsproliferation, cytokinproduktion (IFN-? och IL-5) och intracellulära cytokiner (CD40L, IL-2 och TNF-a). Slutsatsen av dessa studier är att Cervarix inducerar ett cellmedierat immunsvar som är dosberoende. Data tyder också på att ett immunologiskt minne induceras. Det har dock inte varit möjligt att korrelera dessa parametrar med klinisk effekt.

Säkerhetsvärdering

I kliniska studier på flickor och kvinnor i åldern 10–72 år (av vilka 79,2 % var i åldern 10–25 år vid tiden för inträde i studien) gavs Cervarix till 16 142 försökspersoner, medan 13 811 personer fick kontrolläkemedlet (placebo eller hepatit A-vaccin).

De vanligast rapporterade lokala biverkningarna var smärta (78 %), rodnad (30 %) och svullnad (26 %) på injektionsstället. Dessa reaktioner rapporterades oftare efter vaccination med Cervarix än med kontrollvaccinet (smärta 41–59 %). Intensiteten var oftast mild eller måttlig, svår smärta rapporterades av 6,3 %, rodnad större än 5 cm rapporterades av 0,6 % och svullnad större än 5 cm rapporterades av 1,1 %. I kontrollgruppen var motsvarande 0,8–3,4 %, 0,1 % respektive 0,2 %. Av de systemiska biverkningarna var trötthet (33 %), huvudvärk (30 %) och myalgi (28 %) vanligast rapporterade. Myalgi och artralgi rapporterades något oftare i vaccingruppen (28 % respektive 10 %) än i kontrollgruppen (26,5 % respektive 8,6 %). Allvarliga systemiska biverkningar rapporterades hos 2,8 % av försökspersonerna i vaccingruppen jämfört med 2,2–3,8 % i kontrollgruppen.

Av allvarliga biverkningar bedömdes 27 vara associerade med vaccination (11 Cervarix, 13 kontrollvaccin och tre ännu ej avblindade fall). Sju fall av neurologiska biverkningar rapporterades, varav fem i vaccingruppen och två i kontrollgruppen. Association med vaccination och slutlig diagnos är ej helt klarlagd i alla fall. Fallen ansågs inte indikera någon ökad risk för demyeliniserande tillstånd eller andra neurologiska sjukdomar.

Effekt på graviditet har ännu inte kunnat utvärderas då användning av preventivmedel var ett inklusionskrav i studierna. Totalt rapporterades 1 737 graviditeter under uppföljningstiden i samtliga studier. Av dessa pågick fortfarande 503 graviditeter (29 %) då utvärderingen gjordes. Hittills har 769 friska barn fötts (44,3 % av alla graviditeter), 210 (12,1 %) graviditeter avslutades med abort och 155 (8,9 %) resulterade i spontanabort. I de kliniska studierna var det inga skillnader mellan vaccin- och kontrollgrupp (hepatit A-vaccin) med avseende på utgången av graviditeterna. Då robusta data för graviditetsuppföljning ännu saknas rekommenderas Cervarix ej till gravida kvinnor. Tillverkaren har ålagts att särskilt övervaka effekt på graviditet efter godkännandet.

Det finns inga säkerhetsdata på bröstuppfödda barn till vaccinerade mödrar.

Då det ännu saknas information för användning av Cervarix hos hiv-infekterade patienter för samtidig administrering med andra vacciner kommer separata studier för detta att genomföras efter godkännandet, alternativt kommer data att hämtas från uppföljning av redan genomförda studier. Autoimmuna sjukdomar hos vaccinerade kvinnor kommer särskilt att följas.

Referenser

1. Lowry DR, Howley PM. Fields Virology. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Papillomaviruses. Philadelphia, USA: Lippincott, Williams and Wilkins; 2001:2231–64.
2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12–9.
3. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 cancer incidence. Mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5 version, 2.2. Lyon: IARC Press; 2004.
4. Cain JM, Howett MK. Preventing cervical cancer. Science 2000;288:1753–5.
5. World Health report 2004: Changing History. Statistical annex. World Health Organization, www.who.int/whr/2004/en/index.htm.
6. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;102(5A):3–8.
7. Ho Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:423–8.
8. Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E, et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2003;95:1336–43.
9. Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol pathol 1993;12:186–92.
10. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, et al. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006;24(Suppl 3):1–10.
11. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27.
12. Cogliano V, Baan R, Straif K, et al. Carcinogenicity of human papillomaviruses. Lancet Oncol 2005;6:204.
13. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a metanalysis. Br J Cancer 2003;88:63–73.
14. Naucler P, Ryd W, Törnberg S, et al. HPV type-specific risks of high-grade CIN during 4 years of follow-up: a population-based prospective study. Br J Cancer 2007;97:129–32.
15. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18 and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis 2000;181:1911–9.
16. Dillner J. The serological response to papillomaviruses. Semin Cancer Biol 1999;9:423–30.
17. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine 2006;24(Suppl 1):16–22. Review.
18. Suzich JA, Ghim SJ, Palmer-Hill FJ, et al. Systemic immunization with papillomavirus L1 protein completely prevents the development of viral mucosal papillomas. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:11553–7.
19. Pagliusi SR, Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004;23:569–78.
20. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2161–70.
21. Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, et al. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007;298:743–53.
22. European Public Assessment Report. EMEA. 2007.
    http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/
    EPAR/cervarix/cervarix.htm
23. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757–65.
24. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367:1246–55.
25. Pedersen C, Petaja T, Strauss G, et al. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant. J Adolesc Health 2007;40:564–71.