Celsentri (maravirok)

Sammanfattning

Celsentri (maravirok) är det första godkända läkemedlet ur klassen CCR5-antagonister. Maravirok binder till immuncellers CCR5-receptor och förhindrar härmed cellinträdet för hiv-1-virus som använder denna receptor som co-receptor (R5-virus). Maravirok har ingen effekt på virus som använder CXCR4-receptorn som co-receptor (X4-virus). Effekten av maravirok som tillägg till optimerad bakgrundsterapi har studerats i stora placebokontrollerade pivotala studier av behandlingserfarna hiv-1-infekterade patienter utan påvisbart X4-virus.

Patienterna hade avancerad hiv-infektion, uttalad resistens och den optimerade bakgrundsterapin var relativt begränsad avseende nyare läkemedel. Cirka 50 % av patienterna som erhöll maravirok uppnådde odetekterbar virusnivå vecka 48, vilket var signifikant bättre än resultatet med placebo (cirka 20 %). Ungefär hälften av de patienter som genomgick screening till de pivotala studierna kunde inte inkluderas eftersom X4-virus var detekterbart. Maravirok var väl tolererat och gav samma typ och grad av biverkningar som placebo. Inför behandling med maravirok måste viral tropism analyseras för att utesluta detekterbart X4-virus. Det test som för närvarande rekommenderas för detta ändamål är Trofile HIV Entry Tropism assay (Monogram Biosciences, San Francisco, USA) med cirka fyra veckors svarstid. Alternativa metoder studeras, men är ännu ej validerade.

Övergång till X4-virus, sannolikt i form av pre-existerande men tidigare ej detekterad X4-population, är den dominerande orsaken till behandlingssvikt. Efter utsättning av maravirok blir ånyo endast R5-virus detekterbart i flertalet sådana fall. Virusisolat från patienter med endast R5-virus vid svikt uppvisar i cirka hälften av fallen nedsatt känslighet för maravirok in vitro. För närvarande saknas dock utvärderbar resistensbestämning för kliniskt bruk.
 
Maravirok har uttalad interaktionspotential, varför dosrekommendationer skall studeras noggrant vid förskrivning.

Läkemedelsverkets värdering

Maravirok är ett värdefullt tillskott till behandlingserfarna hiv-1-infekterade patienter med sviktande behandling och utan detekterbart X4-virus. I denna population sågs en relevant effekt av preparatet i de pivotala studierna. Hittills är säkerhetsprofilen god. Användningen begränsas av den höga andelen patienter med påvisbart X4-virus i aktuell patientgrupp. För närvarande råder osäkerhet om huruvida maravirok kan användas vid behandlingsbyten på patienter med virologisk kontroll, där viral tropism inte kan analyseras på färskt prov.

Verksam beståndsdel och verkningsmekanism

Den verksamma beståndsdelen i Celsentri är maravirok. Maravirok binder selektivt till den humana CCR5-receptorns transmembrana del. Detta medför, sannolikt, en konfigurationsförändring av receptorn, varvid hiv-virusets co-receptor inte kan binda till CCR5-receptorn. Härmed förhindras efterföljande viruspenetration av cellmembranet. Maravirok har effekt på hiv-1-virus som använder CCR5-receptorn, men ingen effekt på virus som använder andra co-receptorer (t.ex. CXCR4-receptorn), se vidare nedan.

CCR5-receptorer uttrycks av T-celler, B-celler, makrofager och monocyter i blodcirkulation, lymfvävnad och i andra kompartment.

Effekten av maravirok på hiv-2 har ej studerats. In vitro använder hiv-2 ett flertal olika co-receptorer. 

 Verksam beståndsdel (nytt fönster)

Indikationer

Celsentri i kombination med andra antiretrovirala läkemedel är indicerat för behandlingserfarna, vuxna hiv-1-infekterade patienter där endast CCR5-tropt virus detekterats med validerad och känslig metod på nyligen taget färskt blodprov.

Dosering

Rekommenderad dos Celsentri är 150 mg, 300 mg eller 600 mg två gånger dagligen beroende på interaktioner med samtidigt administrerad antiretroviral terapi och andra läkemedel. Celsentri kan tas med eller utan föda.

Patofysiologi – viral tropism

Bakgrund

Vid cellinträde binder hiv-1 till både CD4-receptorn och en co-receptor. In vivo används två huvudsakliga co-receptorer, CCR5- eller CXCR4-receptorn. När bindning föreligger till både CD4-receptor och co-receptor kan slutligen viruset fusionera med cellväggen och komma in i cellen, efter det att intilliggande ytprotein (gp41) penetrerat cellmembranet.

 Figur 1. (nytt fönster)

Det virala ytproteinet (gp120) som binder till receptorerna (både CD4- och co-receptor) kodas av envelope-genen (env). Gp41 (det ytprotein som inträdeshämmaren enfuvirtid binder till) kodas av en annan region av env-genen.

En naturligt förekommande deletion (CCR5?32) i den CCR5-kodande regionen av env finns som en kopia (heterozygot) respektive två kopior (homozygot) hos 10 % respektive 1 % av kaukasisk population. Bland homozygota individer, som alltså saknar uttryck av CCR5-receptorer, är hiv-infektion extremt ovanlig, och ett fördröjt förlopp ses hos heterozygota individer. Det är till del rationalen for utvecklingen av CCR5-antagonister.

Viral tropism: CCR5- respektive CXCR4-tropt virus

Hiv-1 använder in vivo huvudsakligen antingen CCR5-receptorn (”R5-virus”) eller CXCR4-receptorn (”X4-virus”). Denna tropism beror på aminosyrasekvensen i gp 120. En förändring av 2–3 aminosyror är tillräckligt för förändrad tropism från R5- till X4-virus. Det är visat in vitro att vissa klonala virus kan använda båda co-receptorerna – virus med dubbeltropism (”R5X4”). Dock anses de flesta kliniska isolat som replikerar i både rent CCR5-uttryckande och CXCR4-uttryckande celler innehålla en blandning av både R5- och X4-virus snarare än att viruset uppvisar sann dubbel-tropism.

X4-virus detekteras i princip aldrig vid primär hiv-infektion, men ses allt mer frekvent i den dominerande plasmapopulationen vid högre grad av immunsuppression vid obehandlad hiv-infektion. Om X4-virus finns som quasi-species i dold reservoar redan i anslutning till smittotillfället eller om R5-virus muterar till X4-virus är inte känt.

Övergången från huvudsakligen R5-virus under hiv-infektionens tidigare faser till en gradvis högre andel X4-virus under sen fas av hiv är en oklar process. Ett orsakssamband mellan X4-virus och immunsuppression har ej fastslagits.

I studier av hiv-läkemedel där viral tropism analyserats vid baseline, har andelen patienter med detekterbart X4-virus varit cirka 15 % i studier av behandlingsnaiva patienter och cirka 50 % i studier av uttalat behandlingserfarna. Det senare var även fallet i de pivotala studierna av maravirok, där hälften av patienterna uppvisade detekterbart X4-virus vid screening och således ej kunde inkluderas.

Att bestämma viral tropism

För att bestämma viral tropism (t.ex. utesluta X4-virus) rekommenderas för närvarande den metod som användes i de pivotala studierna, då den anses bäst validerad. Metoden (Trofile HIV Entry Tropism assay) är fenotypisk och utförs av Monogram Biosciences (San Francisco, USA):

 Figur 2. (nytt fönster)

Env-genen amplifieras från plasma och överförs till en plasmid. Denna plasmid och en hiv genom-vektor som innehåller en luciferasgen, men som saknar env-sekvensen, tillsätts till en cellinje. De pseudovirus som senare produceras från denna cellinje testas avseende förmågan att infektera T-celler som uttrycker CCR5 respektive CXCR4-receptorn. Förmågan att infektera respektive cellinje avläses genom ljusproduktion via den överförda luciferasgenen.
Resultatet utsvaras som

1. R5-virus (bara)
2. R5 + X4 eller
3. X4-virus (bara) 

Maravirok skall bara användas i det första fallet – då X4-virus ej detekteras.

Metoden kan potentiellt användas för att analysera känslighet för maravirok hos CCR5-isolat (fenotypisk resistensbestämning), men detta är fortfarande under utveckling och för närvarande ej användbart i praktiken (berörs även senare i texten).

Metoden detekterar in vitro en tioprocentig andel X4-virus med 100 % sensitivitet och en femprocentig andel med cirka 80 % sensitivitet.

För hög chans till lyckad analys skall hiv-RNA-nivån i plasma vara cirka 1 000 kopior/mL, men man kan pröva att analysera vid virusmängd ned till 500 kopior/mL.

Tillverkaren av Celsentri, Pfizer, har åtagit sig att säkerställa att logistik avseende provhantering skall vara fungerande vid den tid maravirok kan förskrivas. Analysen utförs vid Monogram Biosciences i USA. Provet skall centrifugeras och frysas inom två timmar och vara fruset under hela transporten. Monogram garanterar en maximal svarstid inom fyra veckor, räknat från första sändelse. För handhavande se www.celsentri.se eller 08-550 520 00.
 
Studier gällande alternativa metoder för bestämning av viral tropism pågår, initierade av både företag och akademiska grupper.

Farmakokinetik

Maravirok är substrat för både CYP3A och p-glykoprotein, och har således en uttalad interaktionspotential. Däremot påverkar maravirok i sig inte andra läkemedel som metaboliseras via CYP-systemet. Detta betyder i praktiken att dosen maravirok som skall ges är kraftigt beroende av vilka andra (hiv-)läkemedel som ges samtidigt – från 150 mg till 600 mg per dostillfälle.

Det bör påpekas att doseringen skiljer sig åt även vid samadministrering av olika boostrade proteashämmare, beroende på deras varierande grad av CYP3A-hämning. Ett stort antal interaktionsstudier är genomförda, och detaljerade rekommendationer finns utformade i produktresumén/FASS. I praktiken är dessa dosrekommendationer utformade så att maravirokexponeringen, i flertalet fall, blir högre (ej lägre) vid samadminstration av interagerande HIV-läkemedel jämfört med exponering av maravirok givet i dos 300 mg bid. utan interagerande läkemedel.

Absorptionen är dosberoende med ökat upptag med ökad dos, vilket kan förklaras med mättnad av transportproteiner i tarm. Biotillgängligheten är cirka 30 % vid 300 mg-dosen. Födoeffekten medför en cirka trettioprocentigt minskad exponering för 300 mg-tabletten. Med aktuell dosering anses födoeffekten inte vara kliniskt relevant.

Eliminering sker huvudsakligen via metabolism (CYP3A); drygt 20 % utsöndras oförändrat via urin. Efter oral dos återfanns 25 % av administrerad dos oförändrat i faeces. Metaboliter – utan relevant aktivitet på hiv – utsöndras huvudsakligen via faeces och resterande via urin. Vid samtidig behandling med CYP3A-hämmare ökar betydelsen av renal utsöndring. Detta medför att doseringen justeras till en gång dagligen för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion och samtidig behandling med vissa proteashämmare (CYP3A-hämmande). Studier av patienter med nedsatt leverfunktion är begränsade; generell uppmärksamhet avseende biverkningar rekommenderas vid uttalat nedsatt leverfunktion.

Maravirok binder till både albumin och orosomukoid med proteinbindningsgrad cirka 75 %. Halveringstiden mätt i blod är cirka 15 timmar, men bindningstiden till CCR5-receptorn betydligt längre.

Ett samband mellan koncentration och effekt har eftersökts med tanke på maraviroks uttalade interaktionspotential. Något tydligt gränsvärde har ej kunnat tas fram trots ambitiösa försök. En medelkoncentration på cirka 100 ng/mL förefaller grovt vara en önskvärd nivå; koncentrationsbestämning inklusive terapeutisk drogmonitorering (TDM) utförs för närvarande inte.

Klinisk effekt

Dosstudier – maravirok i monoterapi

Maravirok har testats i tio dagars monoterapi i doser 25 mg qd. till 300 mg bid. (Tabell I). Den godkända dosen, 300 mg bid., gav en sänkning av hiv-RNA som ungefär motsvarar den man ser vid monoterapi med potentare nukleosidanaloger.

 Tabell I. Sänkning av hiv-1-RNA dag 11 efter tio dagars monoterapi (nytt fönster)  

Pivotala studier

Godkännandet av maraviroks kliniska effekt för aktuell patientgrupp baseras på 48 veckors data från två identiska randomiserade, kontrollerade, blindade multicenterstudier: MOTIVATE 1 (USA, Kanada) och MOTIVATE 2 (tio europeiska länder, Australien, USA), med sammanlagt drygt 1 000 patienter randomiserade.

Huvudsakliga inklusionskriterier:

• CCR5-tropt hiv-1 vid screening
• minimum sex månaders behandling med ett läkemedel (två för PI) från tre klasser eller dokumenterad resistens från minst tre av klasserna 
• plasma hiv-1-RNA = 5 000 kopior/mL under fallerande behandling eller utan behandling
• ålder > 16 år

Design:
Patienterna randomiserades (2:2:1) till:

1. maravirok 300 mg* 1 gång dagligen (qd.)
    eller
2. maravirok 300 mg* 2 ggr dagligen (bid.)
    eller
3. placebo – alla armar tillsammans med optimiserad bakgrund (OBT)

 *Dosekvivalens 150–600 mg per dos beroende på OBT-interaktion.

OBT fick innehålla enfuvirtid och efterhand tipranavir. Darunavir, etravirin och raltegravir fanns ej tillgängligt och användes ej.
 
MOTIVATE-studierna pågår, med 96 veckors uppföljning.

Resultat

Cirka 50 % av patienterna i screening hade detekterbart X4-virus och exkluderades. Det bör påpekas att cirka 8 % av patienterna som var negativa för X4-virus vid screening och således inkluderades visade sig vid senare analys vara X4-positiva vid baseline, cirka sex veckor efter screening.

Inkluderade patienter var huvudsakligen vita (cirka 85 %) män (cirka 90 %), med uttalad bakgrundsresistens. Cirka hälften av patienterna hade vad som bedömdes som 0 eller 1 läkemedel med effekt i sin OBT (Tabell II).

 Tabell II. Patientkarakteristika i de pivotala studierna (nytt fönster)  

Eftersom studiedesignen var identisk och ingen relevant skillnad förelåg i patientkarakteristika presenteras data avseende effekt med poolad analys.

Maravirok var signifikant bättre än placebo; cirka 45 % av patienterna hade odetekterbart virus vecka 24 och detta resultat var stabilt vecka 48 (Tabell III).

 Tabell III. Andel (%) patienter med Hiv-1-RNA < 50 kopior/mL, pivotala studierna poolade (ITT) (nytt fönster)  

Som framgår var det sammanlagda utfallet mycket liknande vid dosering av maravirok givet en respektive två gånger per dag; totalutfallet var helt jämbördigt. För patienter med hög basal virusmängd tenderade maravirok givet två gånger dagligen att ha något bättre effekt. Företaget ansökte därför om godkännande avseende dosering två gånger dagligen.

Analys per undergrupp avseende resultat vecka 48 har bara presenterats för den numera godkända 2-dosdoseringen, och dessa presenteras nedan (Tabell IV).

 Tabell IV. Resultat vecka 48 med den godkända doseringen (nytt fönster)  

Cirka 85 % av patienterna i de pivotala studierna hade hiv-1 subtyp B. Effektdata för patienter med andra subtyper är således mycket begränsade. De data som finns tillgängliga påvisar inga signifikanta skillnader av effekt vid annan subtyp, vilket även stöds av in vitro-data, där EC95-värden inte var signifikant skiljda mellan olika subtyper.

Stödjande studie av behandlingserfarna patienter med X4-virus

Av säkerhetsskäl utfördes en studie (A4001029) för att studera säkerhet och effekt vid behandling av patienter där X4-virus detekterades vid screening. Patienter som inkluderades var sådana som exkluderats från att delta i de pivotala studierna. Studiedesign och dosering var identisk med de pivotala studierna, med en randomisering 1:1:1, med knappt 100 patienter per studiearm.

Sammanfattningsvis sågs varken nytta eller skada med maravirok jämfört med placebo efter 24 veckors behandling. Hiv-RNA-sänkning var jämförbar mellan armarna och CD4-tal steg något i maravirokarmarna räknat i absoluttal, men ej i procenttal. Frekvensen infektioner och AIDS-definierade tillstånd var ej skiljt mellan armarna.

Resistens och utvärdering av behandlingssvikt

Vid behandlingssvikt med maravirok kan man ha tre olika utfall:

1. X4-virus (utan känslighet för maravirok)
2. R5-virus, med nedsatt känslighet för maravirok (”traditionell resistensutveckling”)
3. R5-virus, med bevarad känslighet (dålig följsamhet eller oklar mekanism)

Vid analys av vilken viral tropism som sågs vid svikt på behandling måste hänsyn tas till hur behandlingssvikt definierades. X4-virus dominerade vid svikt vid användande av studieprotokollets definition av behandlingssvikt – definierad som en av följande fyra punkter:

1. Ökning av hiv-RNA-nivå med tre gånger baseline-nivån inom två veckor eller senare.
2. < 0,5 log₁₀-sänkning av hiv-1-RNA vecka 8.
3. < 1 log₁₀-sänkning av hiv-1-RNA vecka 8 hos patient som dessförinnan sjunkit = 2,0 log₁₀.
4. Ökning av hiv-RNA till = 5 000 kopior/mL (två provtagningar) hos patient som legat < 400 kopior/mL dessförinnan.

 Tabell V. Viral tropism vid behandlingssvikt enligt studieprotokoll i de pivotala studierna (nytt fönster)  

Tid till (protokolldefinierad) svikt var något kortare för patienter med X4-svikt (cirka 90 dagar) jämfört med patienter med R5-svikt (cirka 120 dagar). En något, men ej markant, större andel behandlingssvikt orsakades av X4-virus hos patienter med lägst CD4-tal vid baseline, jämfört med andelen X4-svikt bland patienter i högre CD4-strata.

I klinisk praxis har man mer stränga regler för vad som anses vara svikt; patienter med detekterbart virus efter fyra till sex månader får då anses ha virologisk svikt. Tabell VI nedan visar viral tropism vecka 24 hos de patienter som stod kvar på studieregim och hade hiv-RNA > 500 kopior/mL och typbart virus. Som framgår dominerar då R5-virus. Analyser av fenotypisk resistens hos dessa patienter pågår, men är för närvarande ej fullständigt presenterade.

 Tabell VI. Viral tropism hos patienter med studieregim och typbart virus vecka 24 (nytt fönster) 

Utvärdering av R5-svikt – resistensbestämning

Sammanfattningsvis är det för närvarande ej meningsfullt att utföra resistensbestämning för maravirok vid svikt med R5-virus:

Fenotypisk (Trofile, Monogram)

Av de patienter som sviktat med R5-virus sågs nedsatt känslighet för maravirok hos knappt hälften av analyserade isolat (15/35), medan övriga isolat fortfarande uppvisade full känslighet in vitro. Vid detaljgranskning av sistnämnda grupp patienter sågs tecken förenliga med låg följsamhet i flertalet fall. Man har fortfarande inte kunnat bestämma en fenotypisk cut-off för vad som anses vara signifikant nedsatt känslighet in vivo – bland annat beroende på det blygsamma antalet patienter i kombination med komplicerad bakgrundsbehandling.

Genotypisk

Virusisolat från patienter med ren R5-virussvikt, och som uppvisade fenotypisk resistens in vitro, hade ackumulerat mutationer i env-genen jämfört med baseline-provet. Emellertid var olika positioner muterade både mellan och inom patienter – man har ej kunnat knyta specifika positioner till resistens. Detta kan till del förklaras av den begränsade mängd isolat som analyserats, men härrör även till att aktuellt genom (CCR5-regionen av env) är hypervariabelt. Förutsättningen för att få fram en genotypisk resistensbestämning för CCR5-hämmare är således mycket sämre än för andra hiv-läkemedel.

Ursprunget för X4-virus som ses vid svikt

Man har försökt förstå ursprunget till det X4-virus som uppträder vid svikt: Är det R5-virus som muterat eller är det pre-existerande X4-virus som tar över? Aktuell information bygger på arbetsintensiva analyser av relativt få patienter/virusisolat:

• Vid förfinad analys av baseline-prover hittades i flertalet fall X4-virus, som inte hade detekterats i den första undersökningen.
• Hos de patienter där inte X4-virus hittades i baseline-provet trots förfinad analys, utfördes fylogentisk jämförelse mellan baseline-virus (R5) och virus vid svikt (X4).

Jämförelsen tydde på att virus (R5 respektive X4) var så fylogentiskt olika att mutation av R5-virus till X4-virus ej ansågs vara en trolig förklaring.

Sammanfattningsvis tyder tillgängliga data på att X4-virus som ses vid svikt är pre-existerande. Detta är samstämmigt med försök in vitro, där rena R5-isolat i cellkultur som utsätts för långvarig exponering av ökande maravirokkoncentrationer fortsätter att uppvisa ren CCR5-tropism, med efterhand nedsatt känslighet för maravirok. Övergång till X4-virus sågs ej i dessa in vitro-försök.

I ovannämnda analys av patienter med behandlingssvikt utfördes även sedvanlig genotypisk resistensbestämning på X4-isolat från de patienter där man trots upprepad analys inte kunde hitta annat än R5-virus i baseline-provet. Graden av bakgrundsresistens (mot godkända klasser: NRTI, NNRTI, PI och enfuvirtid) på dessa X4-isolat var i stort sett densamma som på det R5-virus som sågs vid baseline. Detta betyder i praktiken att man måste utgå från att ej detekterbart X4-virus som finns i ”minor reservoirs” bär på samma grad av resistens mot övriga hiv-läkemedel som det R5-virus man ser i plasma.

Reversibilitet av X4-virus till R5-virus efter utsättning av maravirok

Inför studierna av maravirok var de potentiella riskerna vid selektion av X4-virus en debatterad fråga, eftersom X4-virus har associerats till avancerad progress av hiv-infektion.

Vid uppföljning av patienter som sviktade med detekterbart X4-virus sågs efter utsättning av maravirok återgång till endast R5-virus hos i stort sett alla med uppföljningstid = 1 månad (29/30). Visserligen kunde bara drygt hälften följas inom studierna, då många av dessa patienter valde att avbryta sitt deltagande, men patienterna som kvarstod i studien (utan maravirok) var representativa för hela gruppen med X4-svikt avseende traditionella parametrar vid baseline. Denna information får anses lugnande avseende den tidigare diskuterade risken med CCR5-antagonistbehandling.

Andra patientgrupper

Tidigare obehandlade vuxna

En studie (A4001026) pågår för behandlingsnaiva patienter, där maravirok jämförs med efavirenz, båda i kombination med zidovudin/lamivudin. Patienter randomiserades (1:1:1) till maravirok qd., maravirok bid. respektive efavirenz. Efter 16 veckors behandling avbröts qd.-armen på grund av misstanke om sämre effekt (1). Efter 48 veckors behandling uppnådde inte maravirok non-inferiority-marginalen; andelen patienter med virologisk svikt var signifikant högre med maravirok bid. jämfört med efavirenz. Skillnaden uppkom inom studievecka 8 och var därefter stabil. Studien pågår till och med vecka 96.

Barn

Det föreligger en planering för studier på behandlingserfarna barn och unga vuxna. Studien har ännu inte påbörjats.

Säkerhetsvärdering

Sammanfattningsvis var maravirok väl tolererat i de pivotala studierna. I dessa avbröts behandling på grund av biverkningar hos drygt 2 % av patienter behandlade med maravirok och placebo. Efter 48 veckors uppföljning sågs inte några säkerhetssignaler.

Bakgrund

Maravirok binder till värdcellens CCR5-receptor. CCR5, en immunreceptor, är ligand för kemokiner såsom RANTES och MIP-1ß och ingår härmed i flera nivåer av det inflammatoriska svaret. Denna CCR5-signalering blockeras av terapeutiska koncentrationer av maravirok, som härmed skulle kunna medföra en potentiell risk för immundysfunktion. Som tidigare nämnts saknar cirka 1 % av kaukasier CCR5-receptorn (från födseln), men detta skall ej nödvändigtvis likställas med att blockera receptorn senare i livet. Vidare visade man nyligen i en uppmärksammad amerikansk studie att individer utan CCR5-receptor (homozygota för CCR5?32) var kraftigt överrepresenterade bland patienter med West Nile-encefalit (2). De utgjorde cirka 10 % av patienterna, mot förväntad andel cirka 1 %. En liknande tendens har setts bland patienter med TBE-encefalit (3).Således har incidensen av tillstånd relaterade till förändrad immunreglering (infektioner, auto-immuna tillstånd respektive maligniteter) noggrant följts under utvecklingen av maravirok och kommer att studeras särskilt i långtidsuppföljningen.

Studier av en annan CCR5-hämmare (aplavirok) fick avbrytas då allvarig levertoxicitet inträffade sent under utecklingen (Fas III); leverbiverkan har därför noggrant följts för maravirok – utan att man kunnat notera detta.

Säkerhetsdata

I djurstudier hade man svårighet att uppnå höga koncentrationer under längre tid på grund av absorptionsproblem från tarm. Man såg huvudsakligen tarmpåverkan (inflammation och sår) som ansågs bero på lokal irritation av formuleringen. Inget inre målorgan för toxicitet kunde ses, och cancerstudier utföll negativa. Maravirok hade ingen påverkan på fertilitet eller avkomma.

Djurstudierna anses ej vara adekvata för att studera effekter av CCR5-hämning i sig, då maravirok har mycket låg affinitet för motsvarande receptorer i de studerade djurslagen, förutom apa där studierna är högst begränsade. Data från djurstudierna anses härmed ge en klart begränsad information.

I tidiga dosstudier på människa var postural hypotension dosbegränsande, möjligen på grund av hämning av a-adrenerga receptorer; maravirok studerades då i doser upp till 1 200 mg. Hypotension var associerat till Cmax-nivåer och var inte en signifikant biverkan i de pivotala studierna (dosekvivalent 300 mg).

48 veckors data från de pivotala studierna

Generellt: Typ och frekvens av biverkningar var liknande hos patienter behandlade med maravirok respektive placebo. Frekvens och grad av leverpåverkan skiljde sig ej signifikant åt mellan grupperna och det sågs ingen allvarlig leverreaktion med sannolik anknytning till maravirok.

Infektioner: Övre luftvägsinfektioner, liksom enklare mukokutana herpes simplex-infektioner, var något överrepresenterade hos patienter behandlade med maravirok, men utan relevans om hänsyn togs till duration av exponering (betydligt längre för maravirok). Allvarligare, inklusive AIDS-definierande, infektioner förekom i samma omfattning med maravirok som med placebo, vilket även gällde vid analys av patienter med höga respektive låga CD4-tal uppdelat. Ingen patient behandlad med maravirok diagnostiserades med encefalit (inklusive PML).

Kronisk hepatit C: HCV-RNA-nivåer påverkades inte under behandling med maravirok. Detta studerades eftersom hämning av CCR5-receptorn potentiellt skulle kunna medföra nedsatt immunologisk kontroll av kronisk hepatit. I uppföljande studier har företaget i uppgift att utesluta negativ effekt på utläkning av hepatit C under behandling med peg-IFN och ribavirin.

Maligniteter var något vanligare i placeboarmen.

Autoimmuna tillstånd noterades inte.

Diskussion

I de pivotala studierna uppvisade maravirok relevant effekt vid behandling av avancerat sjuka hiv-patienter med uttalad bakgrundsresistens – cirka 50 % av patienterna uppnådde odetekterbar virusnivå. Effekten var stabil mellan vecka 24 och 48. Den optimerade bakgrundsterapin var begränsad i studierna – patienterna hade ej tillgång till nyare läkemedel såsom darunavir, raltegravir respektive etravirin. Detta är viktigt att komma ihåg vid jämförelser av resultat med andra sena studier av hiv-läkemedel, vilket är (alltför) vanligt förekommande.

De säkerhetsaspekter, kopplade till verkningsmekanism, som har debatterats innan och under studierna av maravirok har hittills inte fallit ut som synliga säkerhetssignaler. Hittills ses således ej tecken på att blockering av CCR5-receptorn, och härmed hämning av fysiologisk CCR5-signalering, medför en ökad risk för tillstånd såsom infektioner, autoimmunitet eller malignitet. Det sistnämnda, maligniteter, kräver längre tids uppföljning och studeras inom ett stort uppföljande säkerhetsprogram. Man har dock inte rapporterat någon ökad frekvens av malignitet hos individer som saknar uttryck av CCR5-receptorn, vilket är fallet med cirka 1 % av kaukasisk population. Sammanfattningsvis uppvisar maravirok en god säkerhetsprofil vid tid för godkännande.

I klinisk praxis föreligger i denna tidiga fas vissa problem och frågetecken vid användande av maravirok:

• Andelen patienter inom aktuell patientpopulation som uppvisar detekterbart X4-virus är hög, vilket begränsar preparatets användning.
• Testning av viral tropism, vilket får anses helt obligat innan start av behandling, sker för närvarande med en metod som kräver uttalad logistik, varför svarstiden är relativt lång. I dagsläget rekommenderas dock ej användandet av alternativa, ej fullt validerade metoder.
• Det är för närvarande oklart hur maravirok kan användas vid behandlingsbyten hos patienter med välkontrollerad HIV, med en virusnivå som ej medger analys av viral tropism. Detta problem medför en risk för potentiellt underutnyttjande av maravirok, då behandlingsbyten på grund av biverkningar är den vanligast förekommande orsaken till nytt läkemedel. På mekanistisk grund kan sannolikt närmast föregående frysta prov från period med analyserbar virusmängd utnyttjas för detta ändamål, förutsatt att fullständig virologisk kontroll är dokumenterad därefter och provet bevarats under adekvata förhållanden (t.ex. bevaring i minus 70 grader). Eftersom detta förfarande ej studerats och prover ej bevaras generellt inom EU:s länder utformades en skrivning i produktresumén som bara rekommenderar analys av färskt prov.
• Det finns för närvarande ingen tillförlitlig resistensbestämning att använda på patienter som sviktar med R5-virus, varken fenotypisk eller genotypisk. Detta medför i praktiken att det är tveksamt om maravirok skall ingå i fortsatt behandling efter en behandlingssvikt, oavsett viral tropism vid svikt. Hos patienter med avancerad resistensproblematik och få alternativ kan det möjligen vara försvarbart att bestämma tropism även vid svikt och överväga fortsatt behandling med maravirok om endast R5-virus detekteras.

Vid förskrivning av maravirok är det viktigt att notera preparatets uttalade interaktionspotential och att följa de noggrant utformade doseringsrekommendationerna.

Referenser

Där referens ej ges är data hämtade från godkännandeprocessens utredningsrapporter. Dessa finns till del summerade i Celcentri European Public Assessment Report (Scientific Discussion): www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/celsentri/celsentri.htm

1. 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention, Sydney 2007: Abstract TUPEB063.
2. Glass WG, McDermott DH, Lim JK, et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med 2006;203:35-40.
3. Kindberg, et al. 2007 (submitted).