Celebra (celecoxib)

Sammanfattning

Celecoxib är ett nytt NSAID-preparat som har selektivt COX-2-hämmande (1) egenskaper i klinisk dosering. De godkända indikationerna är symtomlindring vid behandling av artros (2, 3) eller reumatoid artrit (4, 5). Effektmässigt och framför allt säkerhetsmässigt har celecoxib jämförts med de högsta rekommenderade doserna av diklofenak (4), ibuprofen och naproxen (5). Någon jämförelse med lägre dos av dessa har ej gjorts i endoskopistudierna. Effekten av celecoxib var likvärdig med de tre medlen. I studier (12-24 veckors duration) med schemalagda endoskopier påvisades för celecoxib i rekommenderad dos färre gastrointestinala ulcerationer (> 3 mm) (4) jämfört med högsta rekommenderade dos av de jämförda NSAID. Biverkningsprofilen liknar i övrigt jämförelsepreparaten (4), dvs de generella kontraindikationer och försiktighetsmått som anges för NSAID, gäller även för celecoxib. Celecoxib får ej ges till gravida eller till kvinnor som kan tänkas bli gravida under pågående behandling. Denna utvidgade kontraindikation jämfört med andra NSAID har tillkommit på grund av att man hos försöksdjur sett en ökad incidens av fostermissbildningar. Dessutom saknas idag kunskap beträffande interaktion mellan celecoxib och oral kontraception men studier pågår.

Läkemedelsverkets värdering

Effektmässigt tillför celecoxib ingenting nytt till den symtomatiska behandlingen av reumatoid artrit eller artros, men kan vara av värde för patienter med ökad risk för magblödningar, framför allt äldre. Biverkningsprofilen är i övrigt likvärdig med den hos andra NSAID (4) och de kontraindikationer och försiktighetsmått som gäller för övriga NSAID gäller också för celecoxib. Ett viktigt observandum är dock den utvidgade kontraindikation som gäller för alla kvinnor som kan bli gravida under behandling med celecoxib.

Verksam beståndsdel

 
 
Den verksamma beståndsdelen, celecoxib, är ett vitt pulver. Celecoxib är olösligt i vatten.

Indikationer

Symtomlindring vid behandling av artros eller reumatoid artrit.

Klinik

Bakgrund

Vid behandling av artros och reumatoid artrit (RA) är NSAID-preparat en del av den symtomlindrande behandlingen av framför allt smärta och stelhet och är ett komplement till icke medikamentell terapi.

Klinisk effekt

Celecoxib har utvärderats i sammanlagt 50 kliniska studier med cirka 13 000 patienter. Ett antal kliniska studier (cirka 6 000 patienter inkluderade) har utförts med celecoxib som symtomlindring vid reumatoid artrit (sex studier) och vid artros (tio studier). I dessa har celecoxib jämförts med placebo och/eller med högsta rekommenderade dos av ibuprofen (800 mg tre gånger dagligen), naproxen (500 mg två gånger dagligen) eller med diklofenak (50-75 mg två gånger dagligen). De doser av celecoxib som använts är 50 mg-400 mg två gånger dagligen. I de kliniska studierna har relevanta effektmått använts för studier av symtomlindrande effekter vid artros och RA. Celecoxib har i de rekommenderade doserna 100 mg x 2 (200 mg x 1 vid artros) och 200 mg x 2 visat sig jämförbart effektmässigt med de ovan angivna NSAID och effekten bibehölls i samma grad för de ingående substanserna under studiernas längd.

Effekten var väsentligen densamma vid behandling med 200 mg och 400 mg dagligen. Lägsta effektiva dos bör eftersträvas.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Celecoxib metaboliseras i levern via hydroxylering, oxidation och i viss mån glukuronidering. Fas 1-metabolism sker huvudsakligen via CYP2C9. På grund av genetisk polymorfism bör långsamma metaboliserare (cirka 1% av befolkningen) behandlas med försiktighet. Hos äldre kvinnor (>65 år) är plasmakoncentrationen förhöjd, cirka 100%. Etniska skillnader har iakttagits och föranlett en rekommendation om att lägsta dos bör ges initialt till svarta patienter. Celecoxib hämmar enzymet CYP2D6 och dosreduktion kan därför bli nödvändig för individuellt dostitrerade läkemedel som metaboliseras via detta enzym. Effekten av celecoxib på cyklooxygenaserna COX-1 och COX-2 har undersökts i små studier av friska försökspersoner. Efter terapeutiska doser av celecoxib fann man ingen statistiskt signifikant hämning av COX-1.

Säkerhetsvärdering

Endoskopidata finns från cirka 4 500 patienter med artros eller RA. De studier som utförts visar data från schemalagda endoskopier upp till tolv veckor på cirka 1400 patienter och upp till 24 veckor på 184 patienter behandlade med celecoxib i doserna 50-400 mg x 2. I de studier där celecoxib jämförts med naproxen 1 000 mg/dag (tre studier) samt med ibuprofen 2 400 mg/dag (en studie) fann man statistiskt signifikant färre ulcera (> 3 mm) hos patienterna behandlade med celecoxib än hos de behandlade med de andra NSAID. I ulcusstudierna var ulcus endpoint, dvs patient med verifierat ulcus > 3 mm togs ur studien. Två studier jämförde celecoxib med diklofenak. I den ena fann man statistiskt signifikant högre prevalens av endoskopiverifierade ulcera i diklofenakgruppen vid sex månader, men i den andra fann man inga statistiskt säkerställda skillnader vid en, två eller tre månaders behandling. Ingen säker skillnad sågs heller mellan de olika doserna av celecoxib som studerades här.

Tabell I, som innehåller sammantagna data från olika studier, visar incidensen av allvarliga gastrointestinala händelser som rapporterats under studiernas gång (patient med ulcus verifierat med schemalagd endoskopi utgick, som nämnts, ur endoskopistudierna och dessa redovisas alltså inte här). Observera att tabellen visar flera olika doser av celecoxib och av diklofenak.
Tabell I. Antal allvarliga övre gastrointestinala blödningar, perforation eller "gastric outlet obstruction":

Den kliniska betydelsen av endoskopifynden (färre gastrointestinala slemhinneskador) är oklar, varför några säkra uttalanden om fördelar, framför allt avseende svåra gastrointestinala blödningar och perforationer, ännu ej kan göras.
Tabell II visar några av de biverkningar som förekom i 4-12 veckorsstudierna vid artros och RA.

Tabell II. Frekvensen andra biverkningar än allvarliga gastrointestinala biverkningar
 

*OBS jämförda NSAID är högsta rekommenderade doser av : ibuprofen 2 400 mg/d, diklofenak 150 mg/d, naproxen 1 000 mg/d.

Ödem och hypertension ses inte mer sällan än med de övriga NSAID. Detta talar för att patienter med t ex hjärtsvikt, ödemtendens samt njurpåverkan ska behandlas med lika stor försiktighet som med andra NSAID. Även dyspepsi, halsbränna och liknande gastrointestinalt relaterade symtom förekommer, liksom även gastrointestinal blödning. Allergiska reaktioner har noterats, även svårare reaktioner. Känd sulfaallergi utgör en kontraindikation på grund av av att celecoxib är strukturlikt sulfonamid. De som reagerat på andra NSAID, särskilt astmapatienter, bör iaktta försiktighet. Celecoxib ska alltså förskrivas med samma försiktighetsmått och kontraindikationer som andra NSAID.

För kvinnor tillkommer dock en förstärkt kontraindikation, som utvidgats till att gälla även dem som kan tänkas bli gravida under pågående behandling med celecoxib. Denna förstärkta och utvidgade kontraindikation har tillkommit på grund av att en ökad incidens av fostermissbildningar har setts i reproduktionstoxikologiska studier i två djurslag (kanin och råtta) vid systemexponering 3-5 gånger högre än hos människa. Risk för människa kan inte uteslutas. Detta innebär att en individuell bedömning av risken att bli gravid alltid måste göras (dvs risk för oönskad graviditet trots pågående antikonception ska alltid övervägas). Dessutom saknas idag kunskap beträffande interaktion mellan celecoxib och oral kontraception men studier pågår.

Under första halvåret efter godkännande av celecoxib i USA uppgick förskrivningen till cirka 7,5 miljoner recept. Inga nya biverkningar utöver de som förväntas för NSAID kunde ses efter denna korta period. Några fall med allvarlig gastrointestinal blödning där patienterna samtidigt behandlats med antikoagulantia har beskrivits, varför en varning har införts i produktresumén. Några få förväntade, men ovanliga biverkningar såsom njurpåverkan, anafylaktiska reaktioner och mukokutant syndrom, har beskrivits.

Litteratur

1. Lipsky LP, Abramson SB, Crofford L, Dubois RN, Simon LS, van de Putte LB. The classification of cyclooxygenase inhibitors. J Rheumatol 1998 Dec;25(12):2298-303. Review.
2. Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, Zhao WW, Yu SS, Woods EM et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin Proc 1999 Nov;74(11):1095-105.
3. Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, Hubbard RC, Talwalker S, Schwartz BD et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects. Arthritis Rheum 1998 Sep;41(9):1591-602.
4. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, Guslandi M, Naudin R, Stead H et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999 Dec 18-25;354(9196):2106-11.
5. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, Kivitz AJ, Lipsky PE, Hubbard RC et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA 1999 Nov 24;282(20):1921-8.
6. Dessutom övrig av tillverkaren insänd dokumentation.