Campral (akamprosat)

Sammanfattning

Akamprosat är en ny typ av centralt verkande läkemedel som visat sig kunna förlänga tiden till återfall hos alkoholberoende patienter. Behandlingen ska kombineras med icke-farmakologisk behandling. Resultaten från fem studier som omfattar minst 300 dagars behandling visar att akamprosat ger ytterligare 35-63 återfallsfria dagar jämfört med placebo. Säkerheten förefaller vara god.

Läkemedelsverkets värdering

Då akamprosat visat sig kunna förlänga tiden till återfall hos alkoholberoende patienter, bör det kunna vara ett värdefullt hjälpmedel i behandlingen. Man bör dock observera att bortfallet i studierna varit stort, varför resultaten får tolkas med försiktighet. Behandlingen ska alltid kombineras med icke-farmakologisk behandling.

Verksam beståndsdel

 
Akamprosat är lösligt i vatten. Substansen är så gott som olöslig i koncentrerad etanol och kloroform.

Indikationer

Reduktion av återfallsrisk hos alkoholberoende patienter i kombination med icke-farmakologisk (psykosocial) behandling.

Klinik

Bakgrund

I Sverige har hittills endast disulfiram och kalciumkarbimid varit tillgängliga för farmakologisk behandling vid alkoholberoende. Lite beroende på hur alkoholism definieras beräknas 5-10% av befolkningen ha problem med alkohol eller vara hemfallna åt beroende. Disulfiram och kalciumkarbimid hämmar båda enzymet aldehyddehydrogenas, varigenom en anhopning av acetaldehyd sker. Vid samtidigt alkoholintag uppträder ett flertal obehagliga symtom, och en avskräckande effekt uppnås. Akamprosats verkningsmekansim är till stora delar okänd. Det har i någon mån en glutamatantagonistisk effekt och förefaller underlätta GABA-ergisk neurotransmission. Effekten är således central. Några obehagliga symtom utlöses inte vid samtidigt alkoholintag.

Klinisk effekt

Sammanlagt redovisas resultat från tolv dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier med 90-360 dagars duration. Några direkta dostitreringsstudier har inte utförts. I nio av studierna har fyra tabletter givits till patienter som väger 60 kg eller mindre och sex tabletter dagligen till övriga.

I de kliniska studierna har de huvudsakliga endpoints varit nykterhet vid kontrollbesöken, fortsatt kontinuerlig nykterhet och varaktigheten av den sammanlagda nyktra tiden. Dessutom har biologiska markörer som till exempel gamma-GT undersökts, och patienterna har med självskattningsskalor fått bedöma hur väl behandlingen lyckats, sin oro och eventuella depression. Som man kan förvänta sig är bortfallsfrekvensen hög, i medeltal har 50% i akamprosatgruppen och 60% i placebogruppen fallit bort, vilket bör beaktas, när man värderar behandlingsresultaten.

I en studie utförd i Tyskland randomiserades 136 patienter till placebo och 136 till akamprosat. Patienterna inkluderades efter diagnostiska kriterier i DSM-III R och en test för alkoholism utarbetad i München (MALT). För männen krävdes minst tre års alkoholberoende och för kvinnorna åtminstone två. De som redan varit nyktra i mer än fyra veckor exkluderades. I denna studie är patienturvalet bättre definierat än i de övriga studierna. Dosering skedde som tidigare nämnts. Studien varade i 48 veckor.

45% av akamprosatbehandlade och 25% placebobehandlade var fortfarande avhållsamma dag 361 (p<0,01). Tiden till första återfall var i medeltal 165±144 i akamprosatgruppen och 112±127 i placebogruppen. Återfallet kunde alltså uppskjutas i 53 dagar. Den sammanlagda nyktra perioden var 225±137 dagar i A-gruppen och 162±132 i P-gruppen, dvs på ett år sågs i medeltal 63 fler nyktra dagar i A-gruppen. Någon skillnad i den psykologiska utvärderingen kunde inte ses; däremot hade fler patienter i placebogruppen förhöjda gamma-GT-värden.
Övriga studier refereras inte närmare, v g se sammanställning i Tabell I.

Tabell I. Nyktra dagar under hela studien (antalet dagar i procent och median- eller genomsnittstid före första återfallet)

Man har även utfört en metaanalys, som kombinerar resultaten från samtliga studier utom en och innefattar 1 784 akamprosatbehandlade och 1 554 placebobehandlade patienter. Resultaten avseende nykterhet presenteras vid fem olika tidpunkter: 10; 90; 180; 270 och 360 dagar från starten. Vid samtliga tidpunkter var skillnaden statistiskt signifikant. Vid 360 dagar var 33% alkoholfria i A-gruppen och 21% i placebogruppen.

I åtta av de sammanlagda tolv studierna var A överlägset placebo avseende andelen nyktra vid slutet av studien samt kontinuerligt nyktra (Figur 1).

Figur 1. Fortsatt abstinens vid behandling med akamprosat - Metaanalys

 
I nio studier sågs en effekt beträffande sammanlagd kumulativ avhållsamhet. Det får således anses visat att akamprosat kan förlänga tiden till återfall.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Akamprosat är i sin kemiska struktur lik aminosyraneurotransmittorer såsom taurin och gamma-amino-butyrsyra (GABA). Akamprosatmolekylen är acetylerad vilket gör att akamprosat passerar blod-hjärnbarriären. Akamprosat stimulerar den GABA-beroende inhibitoriska neurotransmissionen samt hämmar effekter medierade av excitatoriska aminosyror. Djurstudier har visat att akamprosat signifikant minskar det frivilliga alkoholintaget hos alkoholberoende råttor.

Efter upprepad dosering av 2 x 333 mg enterotabletter tre gånger dagligen erhålles en maximal plasmakoncentration av 400 ± 00 ng/mL efter 3,1 ± 1,2 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är låg, 11 ± 6%. Tillsammans med föda sjunker biotillgängligheten med cirka 20%. Plasmaproteinbindningen av akamprosat är negligerbar, distributionsvolymen är 24 ± 1 L och clearance varierar mellan 260 och 290 mL/min. Eliminationen för akamprosat är inte fullständigt utredd. Den fraktion som utsöndras oförändrat renalt har bestämts till mellan 50 och 85%. Man har inte kunnat detektera några signifikanta mängder av metaboliter i plasma. Halveringstiden efter intag av Campral 2 x 333 mg är 18 ± 8 timmar. Efter upprepad dosering var den intraindividuella variabiliteten för Cmax, Tmax, AUC (0-24) och Cmin, 37-89%; 14-65%; 51-56% respektive 51-71%.

Säkerhetsvärdering

En metaanalys avseende säkerhetsaspekter har utförts. I denna ingår nio studier med sammanlagt 2 478 patienter. Några säkerhetsrisker har inte kunnat identifieras. Endast beträffande symtomet diarré skilde sig A-gruppen från P-gruppen. Till detta kommer erfarenheter från Frankrike, där läkemedlet varit godkänt sedan 1989 för tremånadersbehandling och sedan 1994 för ettårsbehandling. Klåda, diarré och illamående/kräkning har rapporterats oftast, men i låg frekvens.

Litteratur

Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.