Calma 20 mg (dimenhydrinat)

Sammanfattning

Dimenhydrinat är en välkänd histaminantagonist med sedativ och antikolinerg effekt. Det har använts som antiemetikum i mer än ett halvt sekel i olika beredningsformer, i Sverige dock endast som tablett (Amosyt). Det finns nu även som medicinskt tuggummi.

Den kliniska effektdokumentationen består av tre placebokontrollerade studier i vilka den profylaktiska effekten mot sjösjuka undersöktes. En metaanalys av dessa studier visade signifikant mindre symtom på sjösjuka från och med 90 minuter till och med 180 minuter av en fyra timmars båtfärd i grov sjö i dimenhydrinatgruppen. Under denna period var tio till arton procentenheter fler försökspersoner symtomfria på aktiv behandling jämfört med placebo. Andelen symtomfria under hela båtresan var 52 % i dimenhydrinatgruppen jämfört med 37 % i placebogruppen. Dessa effekter observerades under studiebetingelser (försökspersoner och/eller fältförhållanden) som gav begränsade sjösjukesymtom såväl till omfattning som svårighetsgrad.

Biverkningarna hänför sig till de farmakologiska effekterna av dimenhydrinat (trötthet och muntorrhet), men skiljer sig inte nämnvärt från placebo i de kontrollerade studierna.

Läkemedelsverkets värdering

Calma är det första tuggummit för profylaktisk behandling av åksjuka. Det kliniska värdet är oklart, eftersom data saknas för att bedöma effekten för mera uttalat känsliga personer och/eller under svårare förhållanden.

Verksam beståndsdel

Dimenhydrinat. Dimenhydrinat är ett 1:1 salt av difenhydramin och 8-kloroteofyllin.

Molekylformeln för molekylen(erna) är C₂₄H₂₈ClN₅O₃ eller C₁₇H₂₁NO · C₇H₇ClN₄O₂ och molekylvikten är 470,0 g/mol (469,96). Dimenhydrinat är ett vitt, luktfritt kristallint pulver. Det är svårlösligt i vatten, lättlösligt i etanol och kloroform och måttligt lösligt i etyleter. Smältpunkten varierar mellan 102 och 106°C och inga polymorfa former har rapporterats.

Indikation

Profylaktisk behandling av kinetos (åksjuka).

Dosering

Vuxna och barn från 12 år: Ett tuggummi tuggas väl i minst tio minuter. Om illamående trots allt uppkommer kan ytterligare ett tuggummi tuggas efter 30 minuter. Detta kan upprepas ytterligare en gång. Ett tuggummi bör helst tas 15-30 minuter innan resa påbörjas. Maximal daglig dos är fyra tuggummin. Tuggummit är inte avsett att sväljas.

Calma rekommenderas inte till barn under tolv år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

Klinik

Bakgrund

Dimenhydrinat har marknadsförts i Sverige sedan 1949 i tablettform för behandling av bland annat åksjuka (Amosyt). I många andra EU-länder har det även funnits tillgängligt som medicinskt tuggummi i upp till cirka 25 år.

Klinisk effekt

Godkännandet baseras på tre studier som utförts under kliniskt relevanta förhållanden: fyra timmars båtfärd i grov sjö.

Design

Samtliga studier var dubbelblinda och placebokontrollerade. Försökspersonerna randomiserades till att inta ett 20 mg tuggummi eller motsvarande placebotuggummi 30 minuter före avfärd. Vid avfärd gavs ytterligare ett tuggummi att tuggas i minst 30 minuter. Därefter kunde ytterligare ett tuggummi ges vid behov.

Studiepopulation

Friska försökspersoner av båda könen, 18-60 år, kända för att vara känsliga för sjösjuka/åksjuka.

Effektmått

Var 30:e minut registrerades sjösjukesymtom av studiesköterskor efter intervju av försökspersonerna. Symtomen graderades enligt följande:

0 = Inga symtom
1 = Obehag
2 = Milt illamående
3 = Måttligt illamående
4 = Svårt illamående
5 = Kräkningar

Efter resan fyllde patienterna i ett formulär med global effektbedömning (excellent, good, fair eller no good), synpunkter på smak och tuggbarhet samt biverkningar.

Resultat

I alla tre studierna var den genomsnittliga symtomskattningen lägre i den aktiva gruppen mellan 90 och 180 minuter, även om statistisk signifikans inte uppnåddes vid alla tidpunkter i intervallet i alla studier. Mönstret var detsamma med avseende på andelen patienter utan symtom. Resultatet av en metaanalys av de tre studierna framgår av Tabell I och II.

 Tabell I. Genomsnittlig symtompoäng var 30:e minut och totalt under fyra timmars båtresa (nytt fönster)

 Tabell II. Andel patienter (%) utan symtom var 30:e minut och totalt under fyra timmars båtresa (nytt fönster)

I den globala bedömningen skattades effekten som ”excellent” eller ”good” av 82 % i den aktiva gruppen jämfört med 67 % i placebogruppen (p = 0,007). Ett tredje tuggummi intogs av 23 % i den aktiva gruppen, medan detta behov sågs av 38 % i placebogruppen.

Könsfördelningen i studierna var jämn (126 kvinnor och 117 män) och för båda könen sågs signifikant lägre symtomskattningar från 90 till 180 minuter samt totalt för hela båtfärden.

Sammanfattningsvis har en statistiskt säkerställd profylaktisk effekt mot sjösjuka visats. Effektstorleken kan tyckas relativt blygsam, vilket dock kan bero på att försökspersonerna och/eller försöksbetingelserna ej var adekvata (få patienter med mer uttalade symtom) för att belägga större effekter. Dokumentation saknas således för att bedöma effekten för mera uttalat känsliga personer och/eller under svårare förhållanden.

Famakokinetik

Dimenhydrinat absorberas snabbt och komplett efter oral administrering och genomgår därefter omfattande första-passage-metabolism med en biotillgänglighet på 40–70 %. Maximal plasmakoncentration nås cirka två timmar efter oral tillförsel. Stöd saknas för att absorptionen av dimenhydrinat från ett tuggummi sker via munslemhinnan. Snarare talar tillgängliga data för gastrointestinal absorption även av tuggummiberedningen.

Dimenhydrinat dissocierar till difenhydramin och 8-kloroteofyllin i blod. Difenhydramin distribueras i stor utstäckning i kroppen, inklusive centrala nervsystemet. Terapeutiska plasmanivåer är 25–50 ng/ml. Halveringstiden i plasma är 3,4-9,3 timmar efter oral tillförsel. Clearance är 8,7 ± 0,5 ml/min/kg. Dimenhydrinat utsöndras i urinen, men endast 4-5 % är oförändrat difenhydramin, medan resten utsöndras som olika metaboliter.

Säkerhet

Sedan marknadsintroduktionen av tuggummiberedningen av dimenhydrinat har cirka 40 miljoner tuggummin sålts i Europa. Antalet rapporterade biverkningar har varit få (23 st) och hänfört sig till den farmakologiska effekten av dimenhydrinat. Ingen av dem har varit allvarlig. I de kliniska effektstudierna sågs ej signifikant fler biverkningar av aktiv behandling (Tabell III). Utöver dessa inträffade ett fall av övergående domningskänsla i munhålan i en fas I-studie. Sedan läkemedlet har börjat marknadsföras i Sverige under hösten 2006 har det inkommit några rapporter från tidigare friska patienter som fått en övergående stark domningskänsla i munhålan som varat en halv till en timme efter intaget.

 Tabell III. Antal (%) rapporterade biverkningar i de tre effektstudierna (nytt fönster)

Referenser

1. Av företaget insänd ej publicerad dokumentation