Cabaser (kabergolin)

Sammanfattning

Cabaser innehåller kabergolin, ett ergolinderivat med uttalad och långverkande D2-receptoragonistisk effekt. Det är i första hand avsett att användas som tillägg till L-dopabehandling vid Parkinsons sjukdom, varvid dosen av L-dopa gradvis kan reduceras. När Cabaser ges som tillägg erhålles en måttlig ytterligare reduktion av symtomen. Givet som monoterapi visar sig Cabaser ge en något sämre effekt än L-dopabehandling och biverkningar uppträder något oftare. Biverkningar är vanligen av övergående natur. Sömnstörningar och gastrointestinala biverkningar är vanligast. Hypotension kan uppträda, vilket bör uppmärksammas. Fall av pleurautgjutning/fibros finns rapporterade.

Läkemedelsverkets värdering

Vid otillräcklig effekt av L-dopabehandling kan ett tillägg med Cabaser vara av värde och ett alternativ till bromokriptin. Effekten är emellertid måttlig och potentiellt allvarliga biverkningar kan utgöra en risk.

Verksam beståndsdel

Kabergolin har tre kirala centra. Substansen ingår i form av en ren stereoisomer. Kabergolin är olösligt i vatten, men har något bättre löslighet i magsaft.

Indikationer

Parkinsons sjukdom. Huvudindikation för Cabaser är kombinationsbehandling med L-dopa. I kontrollerade kliniska studier har visat att kabergolin minskar dagliga fluktuationer i motoriken hos patienter med Parkinson som står på behandling med levodopa/karbidopa. Kabergolin i monoterapi har, hos nydiagnostiserade patienter, visats ge klinisk förbättring i något lägre frekvens jämfört med levodopa/karbidopa. Denna förbättring upprätthölls under ett år hos 60% av patienterna.

Klinik

Bakgrund

Cabaser tabletter innehåller ett ergolinderderivat, kabergolin, med dopamin D2-receptoragonistisk effekt. Kabergolin finns redan godkänt under namnet Dostinex för behandling av prolaktinom och hyperprolaktinemi samt för hämning av laktation av medicinska skäl. Cabaser ges i högre dos och är avsett för långtidsbehandling av Parkinsons sjukdom.

Klinisk effekt

I tre inledande dostitreringsstudier, där de flesta patienterna redan stod på L-dopabehandling, visade sig doser mellan 0,5 och 5 mg/dag vara effektiva, men med stora interindividuella skillnader. Utifrån dessa studier konkluderas att 0,5 mg/dag av karbegolin är en lämplig startdos för patienter utan tidigare behandling.

I en placebokontrollerad studie på patienter med Parkinsons sjukdom med ON/OFF-fluktuationer och suboptimal kontroll med L-dopabehandling gavs 123 patienter kabergolin och 65 placebo. Patienterna var upp till 79 år gamla. Initiala dosen var 0,5 mg per dag och kunde titreras upp till en högsta dagsdos om 5 mg. Studien varade i 24 veckor med konstant dos under de sista åtta veckorna.

Bedömning av effekten skedde med ett speciellt score-system, och kabergolingruppen uppvisade en signifikant förbättring, 15-16% reduktion, jämfört med placebo. Dosen L-dopa kunde reduceras med 18% i kabergolingruppen jämfört med placebogruppen. I två stora studier, där sammanlagt över 700 patienter med L-dopabehandlad Parkinsons sjukdom ingick, jämfördes effekten när tillägg med kabergolin eller bromokriptin gavs. Sammanfattningsvis kunde man i dessa båda studier inte finna någon skillnad mellan kabergolin och bromokriptin. I en stor multicenterstudie deltog 413 patienter med nyligen diagnostiserad Parkinsons sjukdom. Effekten av kabergolin jämfördes med L-dopas. Under en 24 veckors dostitreringsfas höjdes L-dopadosen från 100 till maximalt 600 mg/dag och kabergolindosen från 0,5 upp till 4,0 mg/dag vid behov. Därefter följer en stabil fas avseende dosen under tre år.

Fynden presenteras som en interimsrapport efter 400 dagars behandling på oförändrad dos. Ingen hade tidigare behandlats med L-dopa eller dopaminagonister. Efter ett år kvarstod 175 patienter i kabergolingruppen och 176 i L-dopagruppen. Sexton respektive elva patienter slutade på grund av förmodade biverkningar, tre respektive två på grund av försämring i sjukdomen. Trettio uteslöts på grund av problem med följsamheten. Andelen patienter med klinisk förbättring skilde sig inte mellan grupperna. Den uppgick till 81% för kabergolin och 88% för L-dopa vid ettårskontrollen. När man däremot jämförde "lyckad behandling" (enligt en speciell definition) mot en "misslyckad" uppstod en skillnad till L-dopas fördel. I denna studie tilläts även ytterligare Sinemet vid behov och det visade sig vara en skillnad mellan grupperna. 18% i kabergolingruppen och 10% i L-dopagruppen behövde ytterligare L-dopa vid sexmånaderskontrollen. Motsvarande siffror efter ett års behandling var 38% i kabergolingruppen mot 18% i L-dopagruppen. Något fler biverkningar rapporterades för kabergolin, 76%, än för L-dopa, 66%. Magbesvär, hypotension, perifert ödem rapporterades oftare i kabergolingruppen. Denna studie pågår fortfarande, varför ytterligare långtidsdata kommer att erhållas.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Cabaser är ett dopaminergt ergolinderivat med potent och långtidsverkande dopamin D2-receptoragonistisk effekt. Central dopaminerg effekt via D2-receptorstimulering erhålls med doser som är högre än de doser som sänker nivåerna av serumprolaktin. Den prolaktinsänkande effekten inträder snabbt (inom tre timmar från administrering), kvarstår länge (7-28 dagar) och är dosberoende både när det gäller effekt och duration.

Vid peroral tillförsel av radioaktivt märkt substans uppnås maximal av radioaktivitet efter 0,5-4 timmar. Cabaser utsöndras huvudsakligen (cirka 70%) i feces i form av metaboliter och/eller oförändrad substans. Cirka 20% utsöndras i urinen, huvudsakligen i form av metaboliter. Med hjälp av urindata har den biologiska halveringstiden uppskattas till cirka 100 timmar. Kinetiken är ej dosberoende vid administrering i terapeutiska doser. Plasmaproteinbindningen är cirka 40%.

Säkerhetsvärdering

Pleurautgjutning/lungfibros har uppträtt vid ett fåtal tillfällen i samband med långtidsbehandling. Blodtrycket faller under behandling med kabergolin, med högst 9 mmHg systoliskt och 5 mm Hg diastoliskt i liggande. Kliniskt relevant postural hypotension uppträder emellertid inte oftare än vid bromokriptinbehandling eller behandling med placebo. Dödsfall har inträffat under behandling med kabergolin och den årliga mortaliteten var 1,9%, vilket är vad som kan förväntas i denna åldersgrupp. Biverkningar förekommer hos de flesta patienter, men är vanligen övergående. Gastrointestinala biverkningar och sömnstörningar förekommer ofta. Psykotiska episoder, ibland med konfusion, kan uppträda, liksom fall av dyskinesi och dystoni. Drygt 1 000 patienter på kabergolin har utretts avseende hematologiska och andra laboratorieparametrar utan att man kunnat finna något anmärkningsvärt.

Litteratur

Data on file.