Byetta (exenatid)

Sammanfattning

Byettas aktiva beståndsdel är exenatid, en Glukagon-Like Peptide 11-receptoragonist, som har prövats som tilläggsbehandling till maximala doser av metformin och/eller sulfonylurea för behandling av patienter med typ 2-diabetes under 26-52 veckor i tre stora placebokontrollerade studier. Behandlingen resulterade i en sänkning av HbA1c med cirka 1 % samt viktnedgång med cirka 2 kg. I två jämförande studier fann man ingen skillnad i klinisk effekt mellan exenatid och två insulinanaloger. Den vanligaste biverkningen var illamående, som avtog under behandlingens gång. I kombination med sulfonylurea sågs ökad risk för hypoglykemier. Nära hälften av patienterna utvecklade antikroppar mot exenatid, men någon säker påverkan på effekt och säkerhet sågs inte av antikroppsförekomst. Exenatid förlångsammar magsäckstömningen och kan därför påverka upptaget av andra läkemedel. Exenatid ska ej ges till patienter med grav njurfunktionsnedsättning eller allvarlig gastrointestinal sjukdom. Erfarenheten av behandling av patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion och patienter äldre än 75 år är begränsad.

Läkemedelsverkets värdering

Exenatid utgör ett nytt läkemedel för behandling av patienter med typ 2-diabetes mellitus med kvarvarande betacellsfunktion och där adekvat blodsockerkontroll ej uppnåtts med maximalt tolererad dos av metformin och/eller sulfonylurea. En fördel med exenatid jämfört med insulin är att exenatid ofta leder till viktnedgång. Dock måste även exenatid ges subkutant. Byetta bedöms vara ett intressant nytillskott, men långtidssäkerheten är ännu ej säkerställd och kommer att bli föremål för fortsatt uppföljning.

Verksam beståndsdel

Exenatid är en enkelkedjig peptid med 39 aminosyror.

Indikation

Exenatid är avsedd för behandling av patienter med typ 2-diabetes mellitus i kombination med metformin och/eller en sulfonylurea och där adekvat blodsockerkontroll ej uppnåtts med maximalt tolererad dos av dessa orala terapier.

Dosering

Behandlingen startas med 5 µg subkutant två gånger dagligen i åtminstone en månad. Dosen kan därefter ökas till 10 µg subkutant två gånger dagligen för att ytterligare förbättra blodsockerkontrollen.

Bakgrund

Förstahandsbehandling av patienter med typ 2-diabetes är livsstilsförändringar, men flertalet behöver även behandling med orala blodsockersänkande preparat, varav metformin är det rekommenderade förstahandsvalet. Efter ett antal år behöver många patienter tillägg av ytterligare läkemedel (t.ex. sulfonylurea, tiazolidinedioner, repaglinide, akarbos) för att uppnå tillfredsställande blodsockerkontroll. När inte heller dessa regimer är tillräckliga återstår insulinbehandling. Exenatid verkar genom en ny farmakologisk princip och har effekter som liknar dem hos glukagon-like peptide 1 (GLP-1) (se nedan under Farmakodynamik) resulterande i bland annat ökad insöndring av insulin.

Klinisk effekt

Exenatids kliniska effekt har studerats i tre placebokontrollerade studier (i kombination med maximal dos metformin (1), sulfonylurea (2) samt en kombination av båda dessa läkemedel (3)) samt i två komparator-kontrollerade studier (i kombination med metformin och sulfonylurea) i vilka exenatid jämfördes (non-inferiority-analys) med insulinglargin (4) samt bifasiskt insulinaspart (5). Dessutom har en kortare kombinationsstudie med tiazolidinedion genomförts (6).

I de placebokontrollerade studierna behandlades 963 patienter med exenatid under 30 veckor (5 µg två gånger dagligen respektive 10 µg två gånger dagligen), vilket resulterade i en dosberoende sänkning av HbA1c med 0,59-0,89 % (min-max). Fasteglukos sänktes med 0,29-0,68 mmol/l och kroppsvikten minskade med 1,4-1,9 kg. Resultaten skiljde sig statistiskt signifikant från resultaten i placebogrupperna.

Resultat från 30 veckors placebokontrollerade studier

I de två studier där exenatid 10 µg två gånger dagligen jämfördes med insulinglargin en gång per dag (282 patienter behandlade med exenatid i 26 veckor) och bifasiskt insulinaspart två gånger per dag (253 patienter behandlade med exenatid i 52 veckor) sänktes HbA1c med 1,13 respektive 1,01 % i de grupper som fick exenatid. Resultaten var statistiskt jämförbara med resultaten i de insulinbehandlade grupperna. Fasteglukos sänktes mest i de grupper som behandlades med insulin. De postprandiella glukosvärdena efter frukost och middag var lägre hos de patienter som behandlades med exenatid. Kroppsvikten minskade med 1,92 respektive 2,54 kg i de exenatidbehandlade grupperna, medan vikten ökade i de grupper som behandlades med insulin.

De patienter som inte minskade i vikt i samband med exenatidbehandlingen hade en något mindre uttalad sänkning av HbA1c jämfört med dem som minskade sin vikt.

I kombinationsstudien med tiazolidinedion (med eller utan metformin) behandlades 233 patienter med exenatid eller placebo i 16 veckor (5 µg x 2 i fyra veckor och därefter 10 µg x 2). Statistiskt signifikant reduktion av både HbA1c (0,9 %) och vikt (1,3 kg) erhölls jämfört med placebo.

Femtiosex procent av patienterna i effektstudierna var män och 165 patienter var äldre än 70 år. Effekten av exenatid var jämförbar i båda könen, medan äldre patienter hade en mer markerad sänkning av HbA1c och kroppsvikt jämfört med yngre patienter.

Farmakodynamik

Exenatid binds till och aktiverar Glukagon-Like Peptide 1 (GLP-1)-receptorn. GLP-1 är en endogen inkretin som secerneras av intestinala L-celler som svar på en måltid. Exenatid och GLP-1 har multipla antihyperglykemiska effekter. Hos patienter med typ 2-diabetes har det vistats att exenatid:

• ökar insulinsekretionen
• hämmar basal och postprandial glukagonsekretion
• förlångsammar tömningen av magsäcken
• minskar födointaget och kroppsvikten

Studier har visat att exenatids effekt på insulinsekretionen är beroende av förhöjda blodglukosnivåer och när blodglukoskoncentrationen i blodet sjunker avtar effekten.

Farmakokinetik

Efter subkutan tillförsel av exenatid till patienter med typ 2-diabetes uppnås maximal plasmakoncentration inom två timmar. Exenatid elimineras genom glomerulär filtration med efterföljande proteolytisk nedbrytning. Terminal halveringstid är i genomsnitt 2,4 timmar. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är eliminationskapaciteten sänkt med ökad plasmaexponering som följd.

Säkerhetsvärdering

Mer än 3 000 patienter har behandlats med exenatid varav cirka 700 har behandlats längre än ett år. Den vanligaste biverkningen som noterades under studierna var illamående, vilket drabbade 40-50 % av patienterna. Incidensen av illamående avtog med tiden och endast 4 % av patienterna avbröt studierna på grund av illamående.

En ökad incidens av hypoglykemier jämfört med placebo sågs när exenatid kombinerades med en sulfonylurea, men inte vid kombination med metformin eller tiazolidinedion. Vid kombination med en sulfonylurea ska en sänkning av sulfonylureadosen övervägas. I de jämförande studierna var den totala incidensen av hypoglykemier lika hög i insulin- och exenatidgrupperna. Jämfört med insulinglargin var incidensen av nattliga hypoglykemier lägre för exenatid, medan incidensen av hypoglykemier under dagtid var högre.

Patienter äldre än 70 år uppvisade en ökad incidens av hypoglykemier och dostitrering ska därför även i denna grupp ske med försiktighet. Erfarenheten av behandling av patienter äldre än 75 år är begränsad. Erfarenheten i patienter med måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad och upptitrering av dosen ska ske med försiktighet. Exenatid ska ej ges till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller med allvarlig gastrointestinal sjukdom. Exenatid ska ej användas av patienter med typ 1-diabetes mellitus eftersom kvarvarande betacellsfunktion krävs för terapeutisk effekt.

På grund av förlångsammad magsäckstömning ska exenatid användas med försiktighet till patienter som medicinerar med läkemedel som kräver snabb gastrointestinal absorption samt läkemedel med snävt terapeutiskt fönster. Exenatid förväntas inte ha några kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken av metformin eller sulfonureider.

I samband med de kliniska studierna utvecklade 45 % av patienterna antikroppar mot exenatid. De flesta hade låga titrar som inte påverkade exenatids effekt och säkerhet. Cirka 6 % av patienterna utvecklade antikroppar i höga titrar, och utav dessa patienter hade hälften inte någon effekt av exenatid.  Eftersom hälften av patienterna med höga antikroppstitrar hade god effekt av exenatid kan bestämning av antikroppstiter ej användas som ett mått på förväntad effekt. Biverkningsmönstret var inte annorlunda i gruppen med höga titrar jämfört med patienter med låga titrar eller utan antikroppar.

Fall av pankreatit har spontanrapporterats.

Referenser

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005;28:1092-1100.
2. Buse JB, et al. Diabetes Care 2004;27:2628-35.
3. Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005;28:1083-91.
4. Heine RJ, et al. Ann Intern Med 2005;143:559-69.
5. Av företaget inlämnad ännu ej publicerad dokumentation.
6. Av företaget inlämnad ännu ej publicerad dokumentation.