Betaferon (interferon beta-1b)

Sammanfattning

Betaferon innehåller som aktiv beståndsdel Interferon beta-1b och är indicerad vid vissa former av "relapsing-remitting" multipel skleros. Behandlingen har visad effekt på exacerbationsfrekvens och tid till exacerbation under upp till två års behandling. Inga effekter på invaliditet har visats. Biverkningsmässigt dominerar influensaliknande symtom och lokala injektionsreaktioner.

Läkemedelsverkets värdering

Betaferon är första läkemedlet med visad effekt på exacerbationer vid multipel skleros. Avsaknaden av bevisad effekt på utvecklingen av invaliditet innebär dock att behandlingen bör regelbundet omprövas. Godkännandet av Betaferon inom EU förutsätter att ytterligare studier genomförs, bland annat avseende effekten på sjukdomsprogress och invaliditet.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen Interferon beta-1b är ett protein på 165 aminosyror framställt med rekombinant DNA-teknik i E. coli. Interferon beta-1b skiljer sig från nativt beta-interferon genom att cystein i position 17 har ersatts av serin, aminosyra 1 (metionin) i det nativa proteinet saknas samt att proteinet saknar glykosylering.

Indikationer

Betaferon är indicerat för reduktion av frekvensen och svårighetsgraden av kliniska skov hos ambulanta patienter (dvs. patienter som kan gå utan hjälp) med den skovformiga formen av MS ("relapsing-remitting multiple sclerosis") vilken kännetecknas av åtminstone två attacker av neurologisk funktionsnedsättning under den föregående tvåårsperioden följda av fullständig eller ofullständig återhämtning.

Klinik

Bakgrund

Multipel skleros (MS) är en vanlig neurologisk sjukdom som är en viktig orsak till invaliditet, speciellt hos unga vuxna. Prevalensen av MS uppgår till cirka 120/100 000 invånare. För närvarande råder konsensus om att skadorna i nervsystemet orsakas av immunologiska processer (1, 2). Hitintills har ingen behandling visat sig signifikant minska exacerbationsfrekvensen, utveckling av invaliditet och utbredning av MS-skador i CNS. Ett skäl att pröva interferon vid MS var att två prospektiva studier (3, 4) visat att interkurrenta virusinfektioner utlöser nya attacker och kan vara de mest betydelsefulla omgivningsfaktorerna för progress av sjukdomen. Tidigare studier med naturligt och rekombinant interferon alfa och beta var uppmuntrande men inkonklusiva (5, 6). I en studie injicerades naturligt interferon beta intratekalt vilket ledde till minskad frekvens exacerbationer (7).

Klinisk effekt

Två dubbelblinda placebokontrollerade multicenterstudier (8, 9) med identisk design (trearmade studier med placebo, 1,6 och 8 miljoner enheter (MIU) interferon beta-1b varannan dag) har genomförts i USA respektive Kanada och analyserats tillsammans. Inklusionen av patienter började 1988 och fortsatte till 1990. En intention to treat-analys avseende de första 338 inkluderade patienterna gjordes efter två år, dvs 1992. Alla patienter som fortfarande ingick i studien erbjöds att fortsätta behandlingen dubbelblint men i januari 1993 rekommenderade en rådgivande kommitté att studien skulle avbrytas och att alla patienter skulle ställas på högdosbehandling. Eftersom patienterna hade inkluderats under 1988-89 varierade studiens duration för enskilda patienter mellan 3,5 och fem år. Totalt inkluderades 372 patienter vilka alla hade kliniskt säkerställd eller laboratoriemässigt stödd säkerställd MS i mer än ett år.

Patienternas ålder var 18-50 år. De var ambulanta med Kurtzke (10) expanded disability status scale (EDSS) poäng <5,5 och hade haft minst två akuta exacerbationer under de föregående två åren. Alla hade varit kliniskt stabila i minst 30 dagar före inklusionen och hade inte erhållit ACTH eller prednisolon under denna period. Tidigare behandling med azatioprin eller cyklosfosfamid var ett exklusionskriterium. 123 patienter randomiseras till placebo, 125 till 1,6 MIU interferon-beta-1b och 124 till 8 MIU varannan dag. I den primära tvåårsstudien var årlig exacerbationsfrekvens och andelen exacerbationsfria patienter primära endpoints. Sekundära endpoints inkluderade tid till första exacerbation, exacerbationslängd och svårighetsgrad samt förändring i EDSS och MS-lesioner i CNS enligt MRT-undersökning. I förlängningsstudien var primära endpoints försämring med minst en EDSS-poäng i varje behandlingsgrupp och genomsnittlig förändring i EDSS från baslinjen.

Sekundära endpoints var årlig exacerbationsfrekvens, proportionen exacerbationsfria patienter, svårighetsgraden av exacerbationerna och utbredning av MS-skador enligt MRT-undersökning. Totalt bortföll 154 patienter från femårsuppföljningen. Den vanligaste orsaken var att den initiala uppföljningen var genomförd (n=38). 29 patienter föll bort p.g.a. försämring av sjukdomen. Fortsättningsvis rapporteras endast effekterna av 8 MIU eftersom denna dos hade klinisk effekt. I placebogruppen bortföll 49 patienter och i högdosgruppen 48 patienter varav tre i placebogruppen p.g.a. "adverse event"; motsvarande tal i interferongruppen var elva. Under det första året var exacerbationsfrekvensen 1,44 i placebogruppen och 0,96 i interferongruppen (p <0,05). Under det andra året var motsvarande tal 1,18 respektive 0,85 (p=0,03). Under kommande tre år sjönk exacerbationsfrekvensen efter hand i placebogruppen till 0,81 och i interferongruppen 0,54 (Figur 1).

FIGUR 1 - ÅRLIG EXCERBATIONSFREKVENS efter (9)

Under de tre åren var skillnaden cirka 30% liksom under de två första åren men denna skillnad var inte signifikant. Mediantiden till första exacerbation var signifikant kortare i placebogruppen - 157 dagar - än i interferongruppen - 295 dagar (p=0,015). Motsvarande tal efter tre år var 147 respektive 264 dagar (p=0,028). Andelen exacerbationsfria patienter efter två år var i placebogruppen 16% och i interferongruppen 31%. Denna signifikanta skillnad kvarstod ej det tredje året. Exacerbationernas svårighetsgrad var mer uttalad i placebogruppen (p=0,002). Inga signifikanta skillnader framkom avseende sjukdomsprogress enligt EDSS. Under varje år förelåg en statistisk signifikant skillnad avseende MS-lesioner i hjärnan med en genomsnittlig ökning under fem år på 99,6% i placebogruppen och 11,3% i interferongruppen (p=0,036).

Laboratoriemässigt noterades framför allt lymfopeni och under de första två åren leukopeni samt förhöjda nivåer av S-ALAT. Influensaliknande symtom efter injektion minskade från 52% initialt till 8% år ett men låg kvar på nivån 3-8% under fem år. Motsvarande initiala frekvens i placebogruppen var 18% som minskade till 7%. Lokala reaktioner på injektionsstället minskade i interferongruppen från 80% till 50% år fem.

Depressiva symtom förekom hos ungefär dubbelt så många patienter i interferongruppen som i placebogruppen under de tre sista åren av studien och uppgick till cirka 5 respektive 10%.

Neutraliserade antikroppar mot interferon beta-1b hade utvecklats hos 38% av patienterna vid slutet av det tredje året i interferongruppen. Mediantiden till utveckling av antikroppar var knappt ett år. Förekomst av neutraliserade antikroppar var associerad med en exacerbationsfrekvens som var ungefär dubbelt så stor som hos patienter som saknade antikroppar (p<0,01).

Säkerhetsvärdering

Vid Betaferonbehandling förekommer framför allt subjektivt besvärande biverkningar i form av influensaliknande symtom samt lokala injektionsreaktioner. Däremot förefaller allvarligare organskadade reaktioner vara sällsynta.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Interferoner tillhör gruppen cytokiner, vilka är naturligt förekommande proteiner. Interferoner har en molekylvikt på mellan 15 000 och 20 000 daltons. Tre större grupper interferoner är identifierade - alfa, beta och gamma. Interferon-alfa, interferon-beta och interferon-gamma har överlappade men likväl skilda biologiska funktioner. Verkningarna av interferon beta-1b är artspecifika, varför den mest relevanta farmakologiska kunskapen om interferon beta-1b härrör från undersökningar på humanceller in vitro och från kliniska undersökningar. Interferon beta-1b har visat sig besitta både antivirala och immunoreglerande egenskaper. Verkningsmekanismen vid behandling av multipel skleros är inte helt fastlagd. Det är emellertid känt att interferon beta-1bs biologiska responsmodifierande egenskaper förmedlas genom dess interaktion med specifika cellreceptorer på ytan av humana celler. Bindningen av interferon beta-1b till dessa receptorer leder till uttryck av ett antal substanser som antas vara mediatorer till den biologiska effekten av interferon beta-1b. Ett antal av dessa substanser har återfunnits i serum och cellfraktioner ur blod från multipel sklerospatienter under behandling med interferon beta-1b. Interferon beta-1b minskar bindningsaffiniteten och ökar internaliseringen och nedbrytningen av interferon-gamma-receptorerna. Interferon beta-1b ökar även mononukleära cellers suppressiva effekt i perifert blod. Inga enskilda studier har utförts över Betaferons inflytande på hjärt-, kärl- och lungsystem eller på funktionen av endokrina organ.

Serumkoncentrationer har undersökts hos patienter och friska frivilliga försökspersoner med hjälp av ett icke helt specifikt bioassay. Maximala serumkoncentrationer på 40 IU/ml uppnås 1-8 timmar efter subkutan injektion av 0,5 mg (16,0 miljoner IU) interferon beta-1b. Skilda studier visade på ett genomsnittligt totalclearance på cirka 30 ml/min/kg och en halveringstid på cirka fem timmar. Upprepad dosering varannan dag leder inte till förhöjda serumkoncentrationer eller påverkan på farmakokinetiken. Absoluta biotillgängligheten efter subkutan injektion av interferon beta-1b är cirka 50%.

Toxikologi
Inga akuta toxicitetsstudier har utförts. Studier över upprepad dosering utfördes på Rhesusapa pga att gnagare inte reagerar på humant interferon beta. Övergående hypertermi observerades liksom en betydande ökning i lymfocytantal och en minskning i antalet trombocyter och segmenterade neutrofiler. Inga långtidsstudier har utförts. Reproduktionsstudier med Rhesusapor visade toxisk effekt både på moder och foster som resulterade i prental mortalitet. Inga missbildningar har observerats i de överlevande djuren. Inga fertilitetsstudier har utförts. Inget inflytande observerades på apas östrogena cykel. Erfarenhet med andra interferoner visar på en potential för försämring av manlig och kvinnlig fertilitet. Ingen mutagen effekt visades i det enda utförda genotoxiska testet (Ames test). Karcinogenicitetsstudier har inte utförts. Ett in vitro transformationstest gav ingen indikation på karcinogen potential. Lokala toleransstudier efter subkutan administrering var negativa. Lokala reaktioner har dock observerats efter användning av Betaferon.

Litteratur

1. Reder AT, Arneson BGW. Immunology of multiple sclerosis. In: Vinken PJ, Bruyn GW, Klawns HL, Koetsier JC, eds. Handbook of clinical neurology, vol 3 (47): demyelination diseases. Amsterdam: Elsevier Science, 1985:337-95.
2. Olsson T. Immunology of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol Neurosurg 1992;5:193-202.
3. Sibley WA, Bamford CR, Clark K. Clinical viral infections and multiple sclerosis. Lancet 1985;1:1313-5.
4. Panitch HC, Bever CT, Katz E, Johnsson KP. Upper respiratory tract infections trigger attacks of multiple sclerosis in patient treated with interferon-beta (abstract). J Neuroimmunol 1992;35 (suppl 1):125.
5. Kobler RL, Panitch HS, Graheny SL et al. Systemic alphainterferon therapy of multiple sclerosis. Neurolog 1984;34:1273-9.
6. Camenga DL, Johnson KP, Alter M et al. Systemic recombinant alpha 2 interferon therapy in relapsing multiple sclerosis. Arch Neurol 1986;43:1239-46.
7. Jacobs L, Salazar AM, Herndon R et al. Intrathecally administered natural human fibroblast interferon reduces exacerbations of multiple sclerosis: results of a multicenter, double-blinded study. Arch Neurol 1987;44:589-95.
8. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1993;43:655-61.
9. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis. Neurology 1995;45:1277-85.
10. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52.