Avonex (interferon beta-1a)

Sammanfattning

Avonex innehåller som aktiv substans rekombinant interferon beta-1a. Indikationen är multipel skleros som förlöper i skov. I en pivotal studie jämfördes effekten av placebo och interferon beta-1a avseende effekt på funktionsnedsättning (1 poäng på EDSS-skalan) kvarstående sex månader. Efter två års behandling hade 35% i placebogruppen och 22% (p=0,024) i interferon beta 1a-gruppen försämrats, vilket innebär en 37-procentig riskminskning. Exacerbationsfrekvensen minskade signifikant av interferon beta-1a. Biverkningsmässigt dominerar influensaliknande symtom med feber, frossa, muskelvärk och huvudvärk.

Läkemedelsverkets värdering

Avonex är ett värdefullt alternativ till interferon beta-1b vid MS och har visats ha effekt på utveckling av funktionsnedsättning.

Verksam beståndsdel

Avonex innehåller som verksam beståndsdel rekombinant interferon beta-1a, som producerats av kinesisk hamsterovarie-(CHO)-celler innehållande genen för humant interferon beta-1a. Interferon beta-1a är ett glykosylerat protein innehållande 166 aminosyror. Aminosyrasekvensen är identisk med den hos humant interferon beta-1a.

Indikation

Avonex (interferon beta-1a) är avsett för behandling av ambulanta patienter med multipel skleros (MS) förlöpande i skov definierat som minst två återkommande attacker av neurologisk dysfunktion (skov) under föregående treårsperiod utan tecken på kontinuerlig progression mellan recidiven. Se för övrigt produktresumé.

Klinik

Bakgrund

Multipel skleros (MS) är en viktig orsak till invaliditet, speciellt hos unga vuxna. Interferon beta-1b godkändes 1995 för behandling av vissa former av MS. Nu har interferon beta-1a godkänts för behandling av patienter med MS. Interferon beta-1a skiljer sig från 1b genom att det senare ej är glykosylerat och att aminosyrasekvensen inte är identisk med nativt betainterferon. I kliniska studier har visats att interferon beta-1b minskar exacerbationsfrekvensen, men man såg inga effekter på utveckling av funktionsnedsättning.

Klinisk effekt

I den kliniska dokumentationen ingår två mycket små pilotstudier, som syftade till att mäta den maximala dosen av interferonet som kan ges under dubbelblinda förhållanden och mäta interferoneffekten genom biologiska markörer.

En pivotal studie (1) har genomförts. Denna studie var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad pararallellgruppsstudie. Initialt planerades en fyraårsstudie, varunder alla patienter skulle rekryteras under de två första åren och följas upp under två år. Under studien beslöts att uppföljningen av patienterna skulle kortas, vilket motiverades av lågt bortfall i studien. Patienterna som inkluderades hade definitiv multipel skleros sedan minst ett år med två väldokumenterade exacerbationer under tre år före studiens start eller minst en exacerbation per år före starten, när sjukdomsdurationen var mindre än tre år. Patienten skulle ej ha haft någon exacerbation de senaste två månaderna. Invaliditetsgraden skulle vara mellan 1 och 3,5 poäng på Expanded Disability Status Score (EDSS). EDSS-skalan går från 0,0 till 10. 1,0-4,5 poäng innebär att patienten är helt ambulant och 5-9,5 att patienten är immobiliserad i ökande grad. EDSS=10 definieras som död på grund av multipel skleros.

Patienterna randomiserades till placebo eller 30 &microg interferon beta-1a intramuskulärt en gång i veckan under två år. Paracetamol gavs profylaktiskt. Primär effektvariabel var tid till kvarstående progress i funktionsnedsättning. Detta definierades som en försämring på 1 poäng i EDSS under minst sex månader.

Sekundära effektvariabler var variabler som ingick i EDSS, exacerbationsfrekvens, funktion i armar och ben, syn och plack i hjärnan visualiserade med MRI. Dessutom ingick bland annat 21 neuropsykologiska testutfall och halterna neutraliserande antikroppar mot interferon beta-1a.

Totalt randomiserades 143 patienter till placebo och 158 till interferon beta-1a. Sjukdomsdurationen var 6,4 respektive 6,6 år i medeltal och EDSS 2,0 i båda grupperna med en spridning mellan 1,0 och 3,5. Drygt 90% av patienterna fullföljde ett års behandling, och två års behandling fullföljdes av 61% i placebogruppen och 53% i interferon beta-1a-gruppen. Patienter som avbröt behandlingen följdes till slutet av studien och ingick i analysen av progress av funktionsnedsättning.

I placebogruppen drabbades 35% av patienterna av kvarstående försämring på EDSS-skalan med 1 poäng, medan motsvarande andel i interferongruppen var 22% (p=0,024). Andelen patienter som försämrades 2 poäng var i placebogruppen 12% och i interferongruppen 5% (p=0,028). I placebogruppen försämrades 6,8% av patienterna till EDSS > 6,0, medan motsvarande frekvens i interferongruppen var 1,4% (p=0,028). Vid början av studien var den årliga exacerbationsfrekvensen 1,2 i båda grupperna, medan den under studietiden var 0,90 i placebogruppen och 0,61 i interferongruppen (p=0,002). Magnetresonanskamerundersökningar avseende plack visade att det var en statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingarna både avseende antal och volym av plack till interferons fördel under det första året (p <0,05). Gångfunktionen försämrades bestående hos 21,6% patienter i placebogruppen, medan motsvarande frekvens var 8,9% i interferongruppen (p<0,002). Inga signifikanta behandlingseffekter sågs avseende neuropsykologiska test.

Säkerhet

Dominerande biverkningar av interferon beta-1a var influensaliknande symtom, huvudvärk, muskelvärk, illamående, frossbrytningar, feber, asteni och dyspepsi. Incidensen influensaliknande symtom minskade med tiden.

Under behandlingen utvecklades antikroppar mot interferon beta-1a hos 22% av patienterna. Denna utveckling var dock inte associerad med ökad risk för sjukdomsprogress. Emellertid sågs en trend till högre exacerbationsfrekvens hos patienter med antikroppar efter behandlingen jämfört med dem utan antikroppar. Dessutom ökade antalet plack mer hos patienter med neutraliserande antikroppar.

Farmakodynamik

Farmakoterapeutisk grupp: Cytokiner. ATCkod L03AB07.
Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner som produceras av eukaryotiska celler som svar på virusinfektion och andra biologiska inducerare. Interferoner är cytokiner som förmedlar antivirala, antiproliferativa och immunmodulerande aktiviteter. Tre större grupper av interferoner kan urskiljas: alfa, beta och gamma. Interferon alfa och beta klassificeras som typ-I-interferoner och interferon gamma är ett typ-II-interferon. Dessa interferoner har överlappande men klart särskiljande biologiska verkningar. De kan också skilja sig åt med avseende på i vilka celler syntesen äger rum.

Interferon beta produceras av olika celltyper, bland andra fibroblaster och makrofager. Naturligt interferon beta och Avonex (interferon beta-1a) är glykosylerade och har ett enda kvävebundet kolhydrat-komplex. Glykosylering av andra proteiner har visats påverka deras stabilitet, aktivitet, biodistribution och halveringstid i blodet. De effekter av interferon beta som är beroende av glykosylering är emellertid inte fullständigt klarlagda.

Avonex utövar sin biologiska verkan genom bindning till specifika receptorer på ytan i humanceller. Denna bindning initierar en komplex kaskad av intracellulära förlopp som resulterar i en mängd interferon-inducerade genprodukter och markörer. Dessa omfattar MHC klass I, Mx protein, 2'/5'oligoadenylatsyntetas, beta-2-mikroglobulin och neopterin. Några av dessa produkter har kunnat mätas i serum och cellfraktioner från blod som samlats från patienter behandlade med Avonex. Efter en enkeldos intramuskulärt Avonex kvarstår förhöjda serumnivåer av dessa produkter under minst 4 dagar och upp till en vecka.

Huruvida effekterna av Avonex vid behandling av multipel skleros medieras som ovan beskrivits är inte känt då patofysiologin för multipel skleros är oklar.

Effekten av Avonex har visats i en placebo-kontrollerad studie med 301 patienter (Avonex n=158, placebo n=143) med MS förlöpande i skov. Beroende på studiens uppläggning följdes patienterna under varierande tidsperioder. Etthundrafemtio Avonex-behandlade patienter deltog under 1 år i studien och 85 under 2 år. Den kumulativa andel patienter som i studien utvecklade progredierande funktionsnedsättning (enligt Kaplan Meier livstabellsanalys) efter 2 år var 35% för placebobehandlade patienter och 22% för Avonex-behandlade patienter. Funktionsnedsättningen definierades som en ökning, enligt skalan Expanded Disability Status Scale (EDSS), med 1,0 punkt bibehållen under minst 6 månader.

Man visade också en minskning med en tredjedel i den årliga skovfrekvensen. Denna senare kliniska effekt observerades efter mer än ett års behandling.

Farmakokinetik

Den farmakokinetiska profilen av Avonex (interferon beta-1a) har studerats indirekt med en analysmetod som mäter antiviral aktivitet av interferon. Denna analysmetod är begränsad då den är känslig för interferon men saknar specificitet för interferon beta. Alternativa analysmetoder är inte tillräckligt känsliga.

Efter intramuskulär administrering av Avonex uppnås maximal antiviral aktivitet mellan 515 timmar efter given dos och avtar med en halveringstid på cirka 10 timmar. Med korrigering för absorptionshastigheten från injektionsstället är den beräknade biotillgängligheten cirka 40%. Den beräknade biotillgängligheten är större utan sådana korrigeringar. Intramuskulär biotillgänglighet är tre gånger högre än subkutan biotillgänglighet. Subkutan administrering kan inte ersätta intramuskulär administrering.

Särskilda villkor

Godkännandet av Avonex är förenat med särskilda villkor. Tre studier skall genomföras. Den förstas syfte är att studera säkerheten, antigenicitet och effekt av neutraliserande antikroppar på farmakodynamiken. Den andra studien ska vara en dosjämförelse av 30 &microg med 60 &microg hos patienter med recidiverande MS, där primärt effektmått är tid för utveckling av en ökning av 1,5 poäng i EDSS-skalan eller för att nå ett poängvärde av 6,0 i EDSS-skalan. Den tredje studien är en placebokontrollerad studie av patienter som manifesterat första tecken på demyelinisering och &gt2 plack. Primärt effektmått är tid för utveckling av kliniskt fastställd MS. I de två sista studierna ska effekten av neutraliserande antikroppar på den kliniska effekten värderas.

Litteratur

1. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA et al. Intramuscular Interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:285-94.