Avastin (bevacizumab)

Sammanfattning

Avastin är ett nytillskott i terapiarsenalen mot metastaserad kolorektalcancer som tillför ett nytt behandlingskoncept, dvs. hämmar kärlnybildning (angiogenes) och därigenom hindrar tumörens tillväxt. Avastin, givet som primär behandling i kombination med intravenösa cytostatikaregimer innehållande 5-FU och folinsyra (FA)/leukovorin med eller utan irinotekan, ger ett förlängt sjukdomsfritt intervall och en förlängd överlevnad (4,7 månader i den pivotala studien) jämfört med behandling med enbart cytostatika. Blodtrycksstegring, proteinuri och näsblödningar är vanliga biverkningar. En potentiering av gastrointestinala biverkningar (diarré) som man har med irinotekaninnehållande kemoterapi observerades också.  Det finns en viss ökad risk för arteriell tromboembolism vid behandling med Avastin. I några fall resulterade behandlingen i tarmperforation vilket sannolikt hade samband med intraabdominell inflammation hos dessa patienter.

Läkemedelsverkets värdering

Avastin bedöms vara ett värdefullt tillskott eftersom överlevnadsvinsten är den största som rapporterats i en randomiserad studie vid kolorektalcancer. Det är också första gången antiangiogenes som behandlingskoncept har visat sig kliniskt betydelsefullt i en sådan jämförelse.

Verksam beståndsdel

Avastin (bevacizumab) är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp producerad i CHO-celler (Chinese hamster ovary), som binder till humant VEGF (Vascular endothelial growth factor) med hög affinitet. Antikroppen hindrar bindningen av VEGF till receptorer och reducerar därigenom kärlnybildning, vilket hämmar tumörtillväxt och metastasering.

Indikationer

Avastin (bevacizumab) i kombination med intravenöst 5-FU/leukovorin eller 5-FU/leukovorin/irinotekan är indicerat vid primär behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer.

Dosering

Avastin 5 mg/kg skall ges var 14:e dag som intravenös infusion, i anslutning till pågående cytostatikabehandling. Behandlingen rekommenderas fortsätta fram till progress.

Klinik

Bakgrund

Cancer i tjock- och ändtarm tillhör de vanligaste tumörformerna hos både kvinnor och män. Den åldersstandardiserade incidensen är något högre för män. Ungefär 30 % av alla patienter har spridd (metastaserad) sjukdom redan vid diagnos.

Kolorektalcancer med metastaser behandlas med cytostatika och standard är idag kombinationsbehandling med 5-FU potentierad med folinsyra (FA)/leukovorin samt tillägg av irinotekan (5-FU/FA/Iri) eller oxaliplatin (FOLFOX). Med sådan behandling har man uppnått en medianöverlevnad på 15 månader med 5-FU/FA/Iri respektive 19,5 månader med regimen FOLFOX4 (1). Det finns således ett stort behov av effektivare terapier mot sjukdomen.

Tumörtillväxt och metastasering är beroende av angiogenes och ett antal faktorer som stimulerar kärlnybildning har identifierats. VEGF är en betydelsefull sådan faktor, både vid normala och patologiska processer. Uttrycket av VEGF är uppreglerat i många tumörer och man har även visat en association mellan VEGF-uttryck och tumörprogression eller överlevnad vid olika cancertyper, däribland gastrointestinala tumörer (2, 3, 4).

Klinisk effekt

Godkännandet baseras på utfallet i två randomiserade fas II-studier (AVF0780g och AVF2192g) och en pivotal fas III-studie (AVF2107g). Alla studierna jämförde tillägg av Avastin till cytostatikabehandling mot enbart cytostatikabehandling vid primär behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer.

Dos- responsstudier

Fyra olika doseskaleringsstudier har genomförts och maximal tolerabel dos (MTD) har inte uppnåtts i någon av dessa. Dos- responssambandet undersöktes i AVF0780g som är den enda studien på den godkända indikationen där fler doser utvärderats. Baserat på prekliniska data och farmakokinetiska resultat valdes doserna 5 respektive 10 mg/kg varannan vecka, vilket beräknades ge steady state dalkoncentrationer på 50 respektive 100 mikrog/ml. Vid dosen 5 mg/kg varannan vecka kunde man uppmäta >98 % bindning av cirkulerande VEGF och det bedömdes att signifikant inhibition upprätthölls i hela dosintervallet. Högre dos av Avastin skulle resultera i en försumbar ökning av bindningen. Den rekommenderade dosen baseras på dessa resultat.

Resultat i den pivotala studien AVF2107g

Studien var en trearmad randomiserad fas III-multicenterstudie med placebo och dubbel blindning i arm 1 och 2, som utvärderade värdet av att lägga till Avastin till Saltz-regimen (kallas också b-IFL), som var en etablerad 5-FU/FA/Iri-baserad behandlingsregim som framför allt användes i USA, för primär behandling av metastaserad kolorektalcancer (5). Totalt 923 patienter, ej tidigare cytostatikabehandlade förutom sedvanlig adjuvant behandling som skulle vara avslutad minst tolv månader innan inklusion, deltog. Könsfördelningen i studiepopulationen var 40 % kvinnor och 60 % män. Den primära effektvariabeln var en jämförelse av överlevnad mellan arm 1 och 2. Arm 3 designades som ett mindre toxiskt alternativ till jämförelsearmen, exkluderande irinotekan, och inklusionen i denna avbröts då man i en interimsanalys fann att kombinationen i arm 2 var tolerabel.

Behandling:

Arm 1: Placebo + Saltz (irinotekan 125 mg/m2, 5-FU 500 mg/m2 och leukovorin 20 mg/m2, intravenösa bolusinjektioner administrerade i sexveckors cykler med behandling varje vecka i fyra veckor och därefter två veckors vila).

Arm 2: Avastin 5 mg/kg, intravenös infusion varannan vecka + Saltz (se ovan).

Arm 3: Avastin 5 mg/kg, intravenös infusion varannan vecka + 5-FU/FA (5-FU 500 mg/m2 och leukovorin 20 mg/m2, intravenösa bolusinjektioner administrerade i åttaveckors cykler med behandling varje vecka i sex veckor och därefter två veckors vila).

Resultaten visar att b-IFL-behandling enligt Saltz med tillägg av Avastin ökar antalet responser (p=0,0036) och förlänger tid till sjukdomsprogress (p<0,0001) och överlevnad (p=0,0001), jämfört med enbart b-IFL (Tabell I, Figur 1). Median uppföljningstid för överlevnad var 21 månader. Andelen patienter som fick efterföljande cytostatikabehandling vid recidiv var lika (56 respektive 55 %) i arm 1 och 2. Resultaten av överlevnadsanalysen var konsistent i alla subgrupper definierade på basis av ålder, kön och riskfaktorer. Jämförelsen med resultaten i arm 3 är mindre intressant eftersom cytostatikaregimen inte är densamma som i arm 1. Skillnaderna som observeras mellan dessa båda behandlingsarmar är inte statistiskt signifikanta.

Tabell 1. Resultat från studie AVF2107g

Figur 1. Överlevnad i fas III-studien AVF2107g
Andel överlevande

Tid från behandlingsstart, månader

Resultat i studie AVF0780g

Denna studie var en öppen randomiserad placebokontrollerad fas II-studie där två doser av Avastin (5 och 10 mg/kg varannan vecka) som tillägg till 5-FU/FA, i samma regim som i arm 3 i den pivotala studien AVF2107g, testades som primär behandling av metastaserad kolorektalcancer (6). Totalt inkluderades 104 patienter. Resultaten stödjer dem man fann i den pivotala studien med fler responser, och längre progressionsfri överlevnad med tillägg av Avastin (Tabell II). Tabellen visar data från gruppen som fick 5 mg/kg. Studien var inte designad för en överlevnadsanalys.

Tabell II. Resultat från studie AVF0780g

 * p<0,05

Resultat i studie AVF2192g

Studie AVF2192g var en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad fas II-studie av Avastin (5 mg/kg varannan vecka) som tillägg till 5-FU/FA, i samma regim som i arm 3 i den pivotala studien AVF2107g, vid primär behandling av metastaserad kolorektalcancer hos 209 patienter som ej var kandidater för kombinationsbehandling med irinotekan (7). Anledningen till att man bedömde patienter som ej lämpliga för behandling med irinotekan var antingen ökad risk för toxicitet (ålder >65, tidigare strålbehandling av buk- eller bäckenregionen) eller mindre sannolikhet för gynnsam effekt (WHO performance status >1, serumalbumin <3,5 g/dL). Resultaten bekräftar dem man fann i den pivotala studien med fler responser, och längre progressionsfri överlevnad med tillägg av Avastin (Tabell III). Överlevnad var den primära effektvariabeln och resultatet var inte statistiskt signifikant (p=0,16).

Tabell III. Resultat från studie AVF2192g

* p<0,05

Samlad bedömning av klinisk nytta

Sammanfattningsvis illustreras den kliniska effekten bäst av följande två figurer som visar riskkvoterna (hazard ratios) för överlevnad och progressionsfri överlevnad mellan alla randomiserade grupper +/- Avastin som jämförts på den godkända indikationen (Figur 2 och 3).

Den jämförande behandlingsarmen, IFL enligt Saltz-regimen, valdes på basis av amerikansk praxis när den pivotala studien inleddes. Idag anses FOLFOX vara en lämpligare jämförelseterapi. En pågående studie i EU (E3200) utvärderar FOLFOX +/- Avastin som andra linjens behandling vid metastaserad kolorektalcancer. En interimsanalys avseende säkerhet av 757 patienter har inte visat någon allvarlig toxicitetsproblematik med kombinationen. I november 2004 presenterades data från studien som visar att risk för död reduceras med 26 % när Avastin kombineras med FOLFOX4. Fullständiga resultat förväntas under år 2005.

Figur 2. Överlevnad med Avastinbehandling kombinerad med olika kemoterapiregimer vid metastaserande kolorektalcancer (alla randomiserade populationer)

Figur 3. Progressionsfri överlevnad med Avastinbehandling kombinerad med olika kemoterapiregimer vid metastaserad kolorektalcancer (alla randomiserade populationer)

Farmakodynamik och farmakokinetik

Avastin är en antikropp som binder VEGF och därmed hindrar dess bindning till VEGF-receptorn. VEGF-koncentration i plasma eller serum stiger vid ökande koncentration av Avastin. VEGF är då antikroppsbundet och nivåer i relation till klinisk effekt är inte klarlagd. Däremot finns sparsamma data tydande på en relation mellan exponering för Avastin och klinisk effekt. Över huvudtaget är sambandet kinetikdynamik och prediktiva parametrar för respons lite undersökt. Monoterapistudier (Fas II) vid bröst- och njurcancer ger stöd för den föreslagna verkningsmekanismen då tid till progress är betydligt längre än förväntat trots blygsamma responssiffror, dvs. tumörens tillväxt och metastaseringsförmåga påverkas. Biverkningsspektrat ger ytterliggare konceptuellt stöd.

Farmakokinetiken av Avastin är studerad i olika patientpopulationer och beskrivs bäst av en två-kompartment modell. Dosproportionell elimination föreligger vid doser över 1 mg/kg, och den terminala halveringstiden är cirka 20 dagar. Distributionsvolymen överensstämmer grovt med plasmavolymen. Dosering relaterad till kroppsvikt är berättigad utifrån resultat av populationskinetiska studier. Studier i särskilda populationer såsom lever- eller njurinsufficienta patienter har inte utförts. Interaktionsstudier med andra läkemedel har inte heller utförts. Dock har en 33 % ökad exposition för den aktiva metaboliten av irinotekan (SN-38) hos gruppen som fick Avastin i den pivotala studien observerats. Detta skall utredas närmare av företaget i en planerad cross-over studie.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsprofilen av Avastin i kombination med cytostatika eller i monoterapi har etablerats genom utvärdering av 1 032 patienter som ingått i kliniska studier. Av dessa hade 591 patienter metastaserad koloncancer och den pivotala studien AVF2107g, tillåter en jämförelse mot placebo som tillägg till cytostatika. En mängd biverkningar relaterade till behandlingen förekommer, och totala frekvensen allvarliga biverkningar (grad 3-4) stiger i den pivotala studien från 74 till 85 % när Avastin adderas till cytostatikabehandling. Hypertension är en vanligt förekommande biverkan (25 %) och 10-15 % är av grad 3-4, dvs. terapikrävande. Blodtrycksstegringen är lätt att behandla med peroral standardbehandling och återgår till utgångsvärden efter avslutad behandling med Avastin.

En systematisk utvärdering av reversibilitet har inte utförts ännu, men ingår i företagets åtaganden efter godkännandet. Ett fall (1/1032 behandlade patienter) av hypertensiv kris har inträffat. Proteinuri av mild grad och inte associerad med njursjukdom var vanligare hos Avastinbehandlade (26,5 %) än enbart cytostatikabehandlade (21,7 %) patienter. Arteriell och venös tromboembolisk sjukdom detekterades också mer frekvent hos Avastinguppen (19,4 vs 16,2 %). När det gäller allvarliga arteriella, huvudsakligen koronara, händelser sågs en fördubbling (3 vs 6), men totala antalet var för lågt för att dra definitiva slutsatser vid tidpunkten för godkännandet. Dock har en varning för sådana händelser införts i produktinformationen för Avastin. Mindre slemhinneblödningar, mest näsblödningar, uppträder hos 20-40 % av behandlade patienter och blödningar i tumören uppstod främst i studier av lungcancer. Totalt fick 4 % av behandlade patienter en allvarlig blödning (grad 3-4). Diarré är en känd biverkan av IFL och incidensen av allvarliga händelser ökade från 24,7 % till 32,4 % när Avastin lades till. Ett fåtal fall av gastrointestinal perforation har inträffat vid behandling av kolorektalcancer. Sannolikt finns ett samband med intraabdominell inflammation vid dessa sammanlagt sju fall. Hos patienter som blivit föremål för kirurgisk behandling efter 28-60 dagars behandling med Avastin uppträdde postoperativ blödning hos 4/40, jämfört med hos 0/25 hos dem som inte behandlats med Avastin.

Patienter över 75 år tolererade behandlingen väl, men hade en ökning av risken för hypertension och diarré. Patienter med nedsatt njurfunktion kan också ha en förhöjd risk för biverkningar. Prekliniska studier har visat en avsevärd teratogen effekt varför graviditet är kontraindicerad och fertila kvinnor skall ej starta behandling innan graviditetstest är utfört.

Litteratur

1. Goldberg R, et al. N9741: oxaliplatin or CPT-11 + 5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin (LV) or oxaliplatin+ CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Updated efficacy and quality of life (QoL) data from an intergroup study. Proc Am Soc Clin Oncol 2003:22.

2. Ferrara N and Gerber HP. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis. Acta heamatol 2001:106(4):148-56.

3. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995:1(1):27-31.

4. Uchida S, et al. In oesophageal squamous cell carcinoma vascular endothelial growth factor is associated with p53f mutation, advanced stage and poor prognosis. Br J Cancer 1998:77(10):1704-9.

5. Hurwitz H, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004:350(23):2335-42.

6. Kabbinavar F, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003:21(1):60-5.

7. Kabbinavar F, et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) to prolong progression-free survival in first-line colorectal cancer (CRC) in subjects who are not suitable candidates for first line CPT-11 (Abstract No: 3516). ASCO Annual Meeting Proceedings, 2004.