Atacand (candesartan cilexitil)

Sammanfattning

Atacand innehåller som aktiv beståndsdel candesartan cilexitil som är en prodrug till angiotensin II-receptorantagonisten candesartan. Godkänd indikation är essentiell hypertoni. I kliniska studier har noterats jämförbar blodtryckssänkande effekt med hydroklortiazid, amlodipin, enalapril och losartan givna i vanliga underhållsdoser. Säkerhetsmässigt ses inget problem. Effekter på morbiditet och mortalitet har ej studerats.

Läkemedelsverket värdering

Candesartan cilexitil är den fjärde godkända angiotensin II-receptorantagonisten. Läkemedlet tillför inget nytt till den terapeutiska arsenalen.

Verksam beståndsdel

Candesartan cilexitil är en prodrug till den aktiva metaboliten candesartan och strukturellt besläktad med losartan. Candesartan cilexitil är ett racemat, medan hydrolysprodukten candesartan är akiral. Substansen är löslig i aceton, något löslig i metanol, men olöslig i vatten.

Indikationer

Essentiell hypertoni.

Klinik

Bakgrund

Atacand innehåller som aktiv substans candesartan cilexitil som är en prodrug till candesartan. Candesartan är en angiotensin II-receptorantagonist selektiv för AT1-receptorer (1). Tidigare finns tre angiotensin II-receptorantagonister godkända i Sverige.

Klinisk effekt

I det omfattande kliniska prövningsprogrammet har candesartan cilexitil i monoterapistudier givits till 1 388 patienter och effekten har jämförts med placebo (n=573), hydroklortiazid (n=194), enalapril (n=152), losartan (n=83) och amlodipin (n=84). I kontrollerade studier med kombinerad behandling har 673 patienter behandlats med candesartan cilexitil + hydroklortiazid samt 89 patienter med candesartan cilexitil + amlodipin. Patienterna som inkluderades hade mild till måttlig essentiell hypertoni utom i en studie i vilken inkluderades patienter med måttlig till svår hypertoni (diastoliskt blodtryck 100-114 mm Hg). Förändringen från basnivån i sittande diastoliskt blodtryck var primär effektvariabel i alla studierna. Ett klart dos-responsförhållande avseende blodtrycksreduktionen sågs i de individuella sex dose-finding studierna och i en metaanalys av dessa (6). I den senare fann man signifikant bättre effekt med doserna 4-16 mg dagligen jämfört med placebo. Den lägsta dosen nådde inte statistiskt signifikant effekt i alla individuella studier. Motsvarande effekt sågs avseende systoliskt blodtryck. Ett signifikant dosförhållande framkom också avseende responsfrekvens, det vill säga andelen patienter med diastoliskt blodtryck <90 mm Hg och/eller minskning av diastoliskt blodtryck med >10 mm Hg. Figur 1 och 2.

I jämförande studier skilde sig den blodtryckssänkande effekten av candesartan cilexitil i doser 8-16 mg ej från rekommenderade doser av amlodipin, enalapril respektive hydroklortiazid (2-4). I en studie (7) hade 8 mg candesartan cilexitil samma blodtryckssänkande effekt som vanlig underhållsdos av losartan, 50 mg. Denna dos hade sämre effekt än högsta rekommenderade dos av candesartan cilexitil, 16 mg. Vid kombinationsbehandling med amlodipin respektive hydroklortiazid fann man tilläggseffekt (2, 3). Inga studier har genomförts avseende effekten på vänsterkammarhypertrofi, morbiditet eller mortalitet.

Säkerhetsvärdering

Ungefär 3 000 patienter erhöll candesartan cilexitil i fas II- och III-studier. 20% av patienterna var över 65 år. Erfarenhet hos mycket gamla, >75 år, erhölls i en studie under tolv veckor med 78 patienter. Vid den senaste uppdateringen hade 578 patienter behandlats med candesartan cilexitil i >24 veckor och 283>48 veckor. Biverkningsmönstret visade intet anmärkningsvärt och var jämförbart med tidigare godkända angiotensin II-receptorantagonister (5). Det fanns inget samband mellan incidensen biverkningar och ålder, samtidig annan sjukdom eller medicinering.

Litteratur

1. Kinugawa K, Kohmoto O, Serizawa T, Takahashi T. CV-11974: A nonpeptide angiotensin II type 1 receptor antagonist. Cardiovasc Drug Rev 1997;1:59-74.
2. Philipp T, Letzel H, Arens HJ. Dose-finding study of candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl 2):S67-8.
3. Farsang C, Kawecka-Jaszcz K, Langan J, Maritz F, Zannad F. Antihypertensive effects and tolerability of candesartan cilexetil, amlodipine and their combination. Am J Hypertens 1997;10(4 Pt 2):80A.
4. Zanchetti A, Omboni S, Di Biagio C on behalf on the Study Group. Candesartan cilexetil and enalapril are of equivalent efficacy in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl 2):S57-9.
5. Belcher G, Hübner R, George M, Elmfeldt D, Lunde H. Candesartan cilexetil: safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997;11 (Suppl 2):S85-9.
6. Elmfeldt D, George M, Hübner R, Olofsson B. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl 2):S49-53.
7. Andersson OK, Neldam S. A comparison of the antihypertensive effects of candesartan cilexetil and losartan in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl 2):S63-4.