Arava (leflunomid)

Sammanfattning

Leflunomid är ett nytt läkemedel för behandling av reumatoid artrit (RA) och tillhör gruppen långsamverkande sjukdomsmodifierande anti-reumatiska medel (DMARD). Effekten är likvärdig med salazopyrin samt väsentligen likvärdig med methotrexat. Biverkningsprofilen medför att patienter ska monitoreras regelbundet enligt givna instruktioner. Den aktiva metaboliten har lång halveringstid. Några fall med allvarliga hudbiverkningar och pancytopenier har rapporterats fr a vid kombinationsbehandling.

Läkemedelsverkets värdering

Arava är ett alternativ till andra sjukdomsmodifierande läkemedel vid RA, men bör ej väljas i första hand utan att man provat de mer beprövade medlen innan. En nackdel är den mycket långa halveringstiden vilken måste beaktas vid eventuellt önskad graviditet samt vid eventuellt utvecklande av allvarliga biverkningar.

Verksam beståndsdel

Leflunomid
Den verksamma beståndsdelen leflunomid är ett isooxazolderivat som saknar närmare strukturell likhet med tidigare registrerade preparat för behandling av reumatism. Substansen är akiral och kan ses som en prodrug till den aktiva metaboliten A771726 som bildas genom öppning av isooxazolringen. Leflunomid är nästan olöslig i vatten och vattenbaserade buffertsystem men lättlöslig i metanol, etanol, etylacetat, aceton och acetonitril. Arava utgörs av konventionella filmdragerade "immediate release" tabletter.

Indikationer

Indikationen för leflunomid är behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna såsom sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (DMARD).

I indikationstexten ingår också en varning att de patienter som nyligen behandlats med hepatotoxiska eller haematotoxiska DMARDs kan ha en ökad risk för biverkningar och därför ska noggrant övervägande av nytta/risk göras före insättande av leflunomid.

Dessutom innebär byte till annat DMARD, utan beaktande av en "wash-out" period, en ökad risk för biverkningar även under lång tid efter utsättandet av leflunomid.

Dosering

Initialt ges en uppladdningsdos med 100 mg x 1 under 3 dagar. Därefter är den rekommenderade underhållsdosen 10-20 mg en gång dagligen. Terapeutisk effekt ses vanligen efter 4-6 veckor.

Behandlingen ska skötas av specialist med erfarenhet av reumatiska sjukdomar.

Klinik

Bakgrund

I den moderna behandlingen av reumatoid artrit ingår ett flertal komponenter. Sjukdomsmodifierande medicinering (disease-modifying drug = DMARD) ges oftast betydligt tidigare i sjukdomsförloppet än för bara ett antal år sedan. De vanligaste läkemedlen idag är förutom symptomlindrande behandling med icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) fr a salazopyrin och metotrexat, men även klorokinfosfat och guld liksom flera andra preparat används i syfte att dämpa sjukdomsförloppet. Även cortison ges och då oftast som ledinjektioner, men även peroralt. Sjukgymnastik, arbetsterapi och annan understödjande behandling är minst lika viktig. Se i övrigt Workshop rekommendationer för behandling av reumatoid artrit (Läkemedelsverket 1999;3).

Klinisk effekt

Leflunomid har registrerats inom den centrala EU-proceduren.
De kliniska effektstudier som ligger till grund för registreringen är 4 kontrollerade studier (en fas II och tre fas III-studier) inkluderande extensionsstudier.

I fas II-studien fick 402 patienter med aktiv RA placebo eller leflunomid i doserna 5 mg, 10 mg eller 25 mg dagligen under 6 månader. Denna studie, fas I studier och populationskinetikanalys av 398 individer ligger till grund för dosvalet. Dosen 25 mg ökade inte den kliniska svarsfrekvensen påtagligt utöver effekten vid 10 mg.

Nedan beskrivs de dubbelblinda, randomiserade, fas III-studier som utförts med leflunomid. I fas III-studierna gavs startdosen 100 mg under 3 dagar (för att snabbt uppnå en plasma koncentration på 30 mikrog/ml).
 

 Lef= leflunomid, Pla=placebo, Sala= Salazopyrin, MTX= metotrexat

Extensionsstudier:

Inklusionskriterier var reumatoid artrit diagnosticerad enligt ACR-kriterier (Amer. Coll. of Rheum.). Cirka 1/3 av patienterna hade en sjukdomsduration <2 år. Ungefär 2/3 av patienterna hade aldrig behandlats med DMARD. Vid behandlingens start var 85 av patienterna i ACR klass I, 61% klass II och 31% klass III. Under studierna var behandling med NSAID (cirka 80% av patienterna) tillåten och även låg dos steroider (cirka 50%). I studie B11 fick patienterna tillskott av folat.

Effektparametrar var score enligt ACR och dess delkomponenter (ömma, svullna leder, undersökarens och patientens skattning av sjukdomsaktivitet, funktionsindex samt CRP och sänka). Ett effektsvar motsvarande "ACR 20" innebär en 20%-ig förbättring av ömma, svullna leder samt av 3 av 5 övriga kriterier.

I dessa studier var medelbehandlingstiden för leflunomid 361 dagar och 838 patienter (63%) behandlades under mer än 336 dagar.

I studierna B8 (1,3) och B11 (1,4) var leflunomid signifikant bättre än placebo avseende alla effektparametrar.

Effekten av leflunomid var också jämförbar med Salazopyrin i studierna B8 (24 veckor) och förlängningen i B9 (+24 veckor) (1). I studie B11 där leflunomid jämfördes med MTX, sågs en antydd, ej statistiskt signifikant, ökad effekt av leflunomid jämfört med MTX. I studie B11 var MTX-effekten något lägre jämfört med i studie B10 (1) men denna skillnad kan antas bero på folat-tillskott i studie B11. Förutsatt denna tolkning, så är effekten av leflunomid jämförbar med MTX tillsammans med folat, men antytt sämre än MTX utan tillskott.

Extensionsstudierna visade att antalet patienter som avbröt var 11 (18%) med leflunomid och 14 (23%) med salazopyrin (studie MN305) (1). Effekterna som uppnåddes under första året, bibehölls under det andra året. I studie MN304 (1) avbröt 59 (20%) som behandlades med leflunomid och 56 (17%) med MTX.

Effektparametrar bibehölls oförändrat med båda behandlingarna förutom avseende svullna leder och undersökarens globala bedömning, där MTX var signifikant bättre efter 2 år.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Leflunomid är ett isoxazolderivat som in vivo omedelbart metaboliseras till den aktiva metaboliten A77 1726. Denna metabolit som inhiberar enzymet dihydroorotat dehydrogenas (DHODH), har antiproliferativa egenskaper. På grund av missbildningsrisk och den aktiva metabolitens mycket långa halveringstid på cirka 2 veckor, har noggranna instruktioner utarbetats för hur medlet ska utsättas, liksom en procedur för att påskynda eliminationen då man önskar bli gravid. Även män bör vara medvetna om att de vid behandling med leflunomid skall använda säkra preventivmedel.

Ingen minskad effekt av östrogeninnehållande p-piller kunde ses i en interaktionsstudie av 33 kvinnor (ingen av dessa fick ovulation).
Se i övrigt produktresumé (EMEAs hemsida).

Säkerhetsvärdering

I de kliniska studierna har totalt 1339 patienter behandlats med leflunomid i olika doser. Totalt rapporterades 1117 (83%) av patienterna biverkningar. De vanligaste biverkningarna som rapporterades var från magtarmkanalen (44%), "body as a whole" (38%), hud (33%) och luftvägarna (31%). Hos de patienter som behandlades med leflunomid fick 16% biverkningar som ledde till avbrytande av studien. Vanligast var förhöjda levervärden, diarré, exanthem, illamående och alopeci. Avbrytande frekvensen var högre med leflunomid än placebo (18% respektive 7%) och jämfört med MTX (20% respektive 13%) men högst med Salazopyrin (23% respektive 16%). Sällsynta fall med Steven-Johnsons syndrom och allvarliga hudreaktioner har rapporterats under marknadsföring av leflunomid. Sexton fall av pancytopeni och 9 allvarliga hudreaktioner har rapporterats efter att leflunomid förskrivits till cirka 76000 patienter. De flesta av dessa hade samtidigt behandlats med annat DMARD fr a samtidig behandling med MTX. Därför bör kombinationsbehandling undvikas.

Biverkningar som rapporterades oftare med leflunomid än med placebo, salazopyrin eller MTX var fr a diarré, alopeci, hypertension, viktnedgång, exanthem, klåda samt leukopeni. Dessa var oftast milda eller måttliga, men antalet allvarliga biverkningar var högre med leflunomid än med de jämförda substanserna.

Noggranna instruktioner för uppföljning under behandling samt åtgärder för att påskynda eliminationen av läkemedlet finns i produktresumén. Detta gäller bl a vid allvarliga blodbiverkningar och infektioner.

Litteratur

1. Av tillverkaren inlämnad dokumentation.
2. EPAR, European public assessment report
3. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A, et al. Efficacy and safety of leuflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicenter trial. Lancet 1999;353:259-266.
4. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, et al.
Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542-2550.