Aptivus (tipranavir)

Sammanfattning

Aptivus (tipranavir) är en ny proteashämmare (PI), som ges tillsammans med ritonavir i lågdos (200 mg × 2). Det är den första PI av icke-peptid typ, vilket medför en mera flexibel molekylstruktur, med ökad affinitet till HIV-proteaset. Tipranavir är utvärderat i stora fas III-studier (1 483 patienter) på uttalat behandlingserfarna patienter, och är indicerat för denna patientgrupp, med omfattande PI-resistens. Effekten var signifikant bättre än för andra då tillgängliga PI i kontrollgruppen (amprenavir, saquinavir, indinavir och lopinavir – alla tillsammans med lågdos ritonavir). Behandlingsresultatet vecka 48 var bättre vid samtidig administrering av enfuvirtid än utan (28 % vs 21 % med virusmängd < 50 kopior/mL). Trots studiernas storlek är fortfarande tipranavirs genotypiska resistensprofil svårtolkad, vad gäller antalet PI-associerade mutationer och eventuella ”nyckelmutationer” som medför signifikant nedsatt effekt. Tydligare, och mer kliniskt användbara data avseende det prediktiva värdet av olika mutationsmönster för behandlingsutfall vore önskvärt med ytterligare bearbetning av studieresultat. Biverkningsprofilen är gemensam med tidigare PI. Graden av gastrointestinala biverkningar, liksom grad av blodfettspåverkan och transaminasstegring, var dock signifikant högre för tipranavir jämfört med de PI som ingick i kontrollarmarna. Tipranavir är potentiellt levertoxiskt och skall användas med stor försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är kontraindicerat för patienter med uttalad leverdysfunktion. Hudutslag var vanligt förekommande i fas I–II-studier med övervikt för kvinnor, men ej lika uttalat i fas III-studierna. Detta kan eventuellt bero på graden av immunsuppression hos exponerade individer. Aptivus (tipranavir) ska användas med försiktighet till patienter med känd överkänslighet mot sulfonamid. Molekylen innehåller en sulfonamidenhet. Potentialen för korsöverkänslighet mellan läkemedel av sulfonamidtyp och tipranavir är inte känd.  Interaktioner är som väntat uttalade; av oklar anledning ses en signifikant reduktion av zidovudin- respektive abakavirkoncentrationer vid samtidig administrering av Aptivus, vilket är av oklar klinisk betydelse.

Läkemedelsverkets värdering

Aptivus är ett värdefullt tillskott för behandlingserfarna HIV-patienter vars virus har uttalad PI-resistens, där den virologiska effekten med övriga tillgängliga PI inte förväntas bli fullgod. Biverkningsprofilen medför att preparatet bör reserveras till denna utvalda grupp. Tipranavir skall ges med stor försiktighet vid nedsatt leverfunktion. 

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Aptivus är tipranavir. Det är den första PI av icke-peptidtyp. Molekylen innehåller en sulfa-komponent.

Indikationer

Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir är indicerat för antiretroviral kombinationsbehandling av HIV-1-infektion hos vuxna patienter med uttalad behandlingserfarenhet och omfattande PI-resistens. Patientens behandlingshistorik och resistensmönster skall vara vägledande för behandlingen med Aptivus.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Aptivus är 500 mg (2 kapslar) tillsammans med 200 mg ritonavir (2 kapslar à 100 mg) taget 2 ggr dagligen, tillsammans med föda.

Klinik

Bakgrund

HIV-patienter med lång behandlingserfarenhet, ofta med en historia av sekventiell monoterapi genom en start av HIV-behandling när få läkemedel var tillgängliga, har ofta utvecklat avancerad resistensproblematik, med terapisvikt som följd. Typen och graden av resistens skall verifieras med resistenstestning av genotypisk modell. I alla fall av virologisk svikt är det även av stor vikt att analysera patientens följsamhet, som kan vara orsaken till misslyckat behandlingsresultat. 

I en infekterad individ utgörs HIV av en mycket stor mängd virusvarianter, s.k. quasispecies. Denna svärm av virusvarianter präglas av en mycket stor adaptationsförmåga till omgivningen i den infekterade värden. Detta är en kombination av att en mycket stor mängd virus (1012) anses produceras varje dag och av att mutationer uppstår vid varje förökningscykel eftersom virusets omvända transkriptas enzym (RT) saknar förmåga att rätta till misstag vid transkriptionen. Om HIV tillåts föröka sig i närvaro av läkemedel kommer därför resistens av varierande grad att uppstå mot ett eller flera av de ingående läkemedlen i en kombinationsbehandling. Denna resistens identifieras i klinisk praxis med sekvensering av relevant virusgen varvid mutationer som är associerade med resistens kan identifieras.

Ett stort antal resistensassocierade mutationer kan uppstå och mutationerna har också olika grad av inverkan på virusets känslighet för ett läkemedel. Primära ”nyckel”-mutationer kan ofta komma tidigt vid en terapisvikt. Sekundära ”kompensatoriska” mutationer kan vara naturligt förekommande, och då inte orsaka resistens, eller uppstå efterhand vid en pågående terapisvikt varvid resistensen kan öka. Samtidigt förbättrar de sekundära mutationerna virus replikationsduglighet som inte sällan nedsätts av primära mutationer varvid det resistenta virus patogena förmåga ofta ökar.

Det prediktiva värdet för behandlingsutfall har visats för genotypisk resistensbestämning. Dock är inte sällan mutationsmönstret mycket komplex, varför algoritmer framtagna av experter ofta används vid tolkningen av genotypiska resistensdata. Trots detta kan bedömningen av en resistensprofil vara svår på grund av komplexiteten av interaktioner mellan mutationer. Detta gäller särskilt för nya läkemedel där begränsad erfarenhet finns och data ofta kommer från fas II–III-studier av selekterade patientpopulationer.

När resistens föreligger vid terapisvikt och behandlingen ändras så kan de resistenta virusvarianterna försvinna från den dominerande viruspopulationen i plasma under förutsättning att korsresistens inte föreligger mellan läkemedlen. Dock kvarstår de resistenta virustammarna i den infekterade individen, i latent eller lågreplikativ form i cellulära reservoarer. Detta medför att denna tidigare resistens måste beaktas även vid eventuella framtida terapibyten, liksom patientens tidigare behandlingshistoria. Mycket begränsad kunskap finns idag om den relativa betydelsen av äldre resistenta virusstammars för eventuell ny virologisk terapisvikt.

Om en välfungerande HIV-behandling kan uppnås där virusförökningen är under kontroll, mätt som icke-identifierbart virus i blodplasma, talar data idag för att dessa patienter kan bibehålla sin immunologiska funktion och därmed inte utveckla klinisk behandlingsvikt.

Klinisk effekt

Tipranavir har studerats i en stor mängd studier, inkluderande över 6 000 patienter. Godkännande av tipranavirs kliniska effekt för aktuell patientgrupp baseras huvudsakligen på 24 veckors data från två pågående randomiserade, kontrollerade, öppna, multicenterstudier:

RESIST 1 (Nordamerika, Australien) och RESIST 2 (Europa, Latinamerika), med sammanlagt 1 483 patienter inkluderade.

Före randomisering bestämde de kliniska prövarna optimerad bakgrundsterapi (OBT) och vilken kontroll-PI som skulle ingå i behandlingen vid eventuell randomisering till kontroll-arm. Enfuvirtid fick ingå i OBT, och var stratifierande vid randomisering. Expertpanel avseende preparatval fanns att tillgå.

Huvudsakliga inklusionskriterier: Trippel-klass erfarenhet, minimum två olika PI i tidigare behandling, minst en primär PI-mutation, men maximalt två PI-mutationer på följande positioner i proteasenzymet: 33,82,84 och 90 samt pågående virologisk svikt med en PI-innehållande behandling.

Design: Patienterna randomiserades till A) tipranavir/ritonavir (500/200 mg 2 ggr dagligen) + OBT eller B) annan boostrad PI (lopinavir, saquinavir, amprenavir eller indinavir) + OBT.

Primär endpoint: Andelen patienter med konsekutivt > 1 log reduktion av HIV-RNA vid 48 veckors behandling jämfört med baseline.

RESIST-studierna pågår, med 96 veckors uppföljning.

Tabell I. Patient karakteristika (RESIST 1 + 2).

# Förklaring avseende PI-mutationer, se sektion om Resistens, sid XX.

Av patientkaraktäristika framgår att studierna inkluderade uttalat behandlingserfarna patienter, med omfattande PI-resistens. Knappt hälften av patienterna hade tidigare fått en AIDS-diagnos.

Resultat

Godkännandet baserades huvudsakligen på klinisk effekt uppnådd vecka 24 i de två pivotala studierna, RESIST 1–2 (Tabell II). Studiernas primära endpoint var andelen responders (> 1 log reduktion HIV-RNA jämfört baseline) vecka 48 (Tabell III).

Tabell II. Resultat (ITT), vecka 24, RESIST 1+2.

Tabell III. Resultat (ITT) vecka 48, RESIST 1+2.

Källa: Boehringer Ingelheim. ENF=enfuvirtid, VL=Virusmängd

Tipranavir var signifikant bättre än kontroll-PI avseende virologisk effekt, med och utan tillägg av enfuvirtid; detta även vid jämförelse med enskilda kontroll-PI strata (lopinavir, saquinavir, amprenavir, indinavir), Figur 1, (ref 1). Andelen patienter som gick ur studien var hög i kontrollarmen – mestadels beroende på behandlingssvikt.

Figur 1. Jämförelse av effekt med enskilda PI-strata, vecka 48.

TPV/r=tipranavir/ritonavir, CPI/r=kontroll-PI/ritonavir, LPV=lopinavir SQV=saquinavir, IDV=indinavir, APV=amprenavir,

Tillägg av enfuvirtid, som representant för ytterligare ett aktivt läkemedel i optimerad bakgrund, gav signifikant förbättring av resultatet. Utan aktivt läkemedel i optimerad bakgrund, sågs ingen signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna (Tabell IV) (ref 2). 
 

Tabell IV. Andelen responders (> 1 log reduktion) vecka 24 utifrån antalet aktiva läkemedel i OBT (RESIST 1+2).

Antal aktiva medel i OBT tipranavir/rtv kontroll-PI/rtv 

Farmakodynamik och farmakokinetik

Antiretroviral aktivitet in vitro

I cellkultur är EC50-värden* för HIV-1 (laboratorieisolat) 0,03–0,07 uM (18–42 ng/mL) och EC90-värden* är 0,07–0,18 uM (42–108 ng/mL). Sådan cellkultur är spädd med 10 % fetalt kalvserum. Tillsättning av upp till 75 % human plasma till cellkultur resulterade i 3,75 gångers minskning av antiretroviral aktivitet. Enligt dessa data skulle totalkoncentrationen som behövs för att inhibera HIV-replikation i humant blod vara cirka 4 gånger värdet för det observerade i cellkulturer, med ett EC90 0,26–0,68 uM (157–410 ng/mL) för de flesta kliniska isolat (ref 3).
* EC50/EC90-värden: där effekt uppnås på 50 respektive 90 % av populationen.

Resistens

Bakgrund:

Tidigare användes PI utan lågdos ritonavir (oboostrad PI) – och då kunde undantagslöst enskilda ”nyckelmutationer” i proteasgenen identifieras, som ensamma kraftigt nedsatte effekten för aktuell PI. Dessa mutationer samlades under beteckningen ”primära”. Vid fortsatt sviktande behandling uppkommer kompensatoriska mutationer, som ökar virusets replikationsförmåga (s.k. viral fitness), som nedsätts vid uppkommen primärmutation. Dessa ”sekundära” mutationer kan ackumulerat ge upphov till ökad svårighet att få effekt även med nyare boostrade PI. I referenslistor avseende PI-associerade mutationer definierade av International AIDS Society (IAS) och amerikanska Food and Drug Administration (FDA) finns sådana mutationer medräknade – i olika hög grad, se Tabell nedan. Utöver detta finns ett större antal polymorfismer (jämfört med referensstammar subtyp B); sådana aminosyraförändringar utan känd klinisk relevans, brukar i allmänhet ej diskuteras i analyser av resultat. Fyra av de primära PI-mutationerna har förknippats med särskilt uttalad effekt på resistens, inklusive för boostrade PI – de brukar benämnas key primary mutations eller UPAMs (Universal Protease inhibitors Associated Mutations).

Vid behandling med boostrad PI är primär resistensutveckling hos tidigare obehandlade patienter utan PI-resistens mycket ovanligt förekommande, medan det vid redan uppkommen PI-resistens finns förutsättning för fortsatt ackumulerande resistens om inte full virussuppression uppnås.

För en boostrad PI önskas således information om dels hur många ackumulerade PI-mutationer (enligt definierad lista) som preparatet klarar av, dels om det finns särskilda mutationer, som nedsätter effekten signifikant mer än andra. Detta för att kunna förutsäga behandlingsframgång med hjälp av genotypisk resistensbestämning, vilket är den helt dominerande metoden i klinisk verksamhet.

Vid in vitrostudier och följande tidiga kliniska studier av tipranavir skapades en lista på 21 PI-mutationer i 16 olika kodoner, som var associerade till exponering av tipranavir, som har använts vid företagets analys och presentation av data. Den betecknas TIPRANAVIR MUTATION SCORE.

Svenska virologiska laboratorier utsvarar för närvarande standardmässigt bara PI-mutationer som ingår i IAS-listan, med enstaka modifieringar.

Resistensdata för tipranavir

Sammanfattningsvis ses betydande nedsatt effekt av tipranavir först vid ett större antal mutationer. Oklarhet råder hur många mutationer enligt de olika listorna som skall anses vara gränsvärden för signifikant nedsatt effekt; 5 eller fler enligt FDA-listan, 8–9 enligt IAS-listan och cirka 7 enligt Tipranavir mutation score kan vara arbiträra gränser. De sistnämnda data baseras dock på behandlingsutfall efter endast två veckors terapi. Då de enskilda mutationernas betydelse kan variera i olika mutationskonstellationer kan med dagens resistensalgoritmer sannolikt ingen tydlig cut-off beskrivas. Utfallet av en behandling påverkas dessutom till en signifikant del av hur stor effekt övrig del av behandlingen kan skapa. Mutationer L33, V82, I84 förefaller ha speciell betydelse, och vid fler än två av dessa kan signifikant reducerad effekt förväntas. För att förbättra möjligheten till prediktion bör man i aktuella fall överväga att retrospektivt analysera för förekomsten av tipranavirassocierade mutationer i äldre resistenssekvenser, då de tidigare ej ingick i standardsvar för PI-resistens. En detaljerad beskrivning ges i följande stycken.

In vitro

Vid in vitro passage selekterades först mutation L33F och I84V (16 passager), följt av K45I, I13V, V32I, V82L, M36I, A71V, L10F och I54T/V. Med fenotypisk resistensbestämning (Virco Antivirogram) sågs låg grad av resistens med de första två mutationerna, som ökade till tiofaldig vid sex ackumulerade mutationer (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) och 69-faldig vid tio mutationer.
Mätt med fenotypisk resistensbestämning visade tipranavir aktivitet (< 4-faldig minskad aktivitet) mot en majoritet av HIV-1-isolat resistenta mot andra kommersiellt tillgängliga PI. De flesta multiresistenta HIV-isolaten hade ett serumkorrigerat IC90 på < 2 µM.
(3,4). Detta kan jämföras med median Cmin koncentration, som var 34 µM i RESIST-studierna.

In vivo

Kunskapen om tipranavirs resistensprofil in vivo är fortfarande begränsad och är därmed svårtolkad. Ett särskilt problem är att tidigare genotypiska resistenstestningar, utförda i klinisk praxis, inte alltid rapporterade eventuella mutationer som idag är kända för att kunna bidraga till tipranavirresistens (se Tabell ovan). Frånvaron av sådan information kan försvåra ställningstagandet till tipranavirbehandling.

Resistensdata som ackumulerades under fas II-studier, antydde att huvudsakligen fyra mutationer, de s.k. UPAM´s (L33F, V82AFTS, I84V, and L90M) var associerade med tipranavirresistens. Detta medförde att endast patienter med maximalt två av dessa mutationer fick inkluderas i RESIST-studierna, vilket begränsar kunskapen om preparatets genotypiska resistensprofil in vivo.

Data från RESIST-studierna är i linje med fas II-resultaten: de PI-mutationer som oftast utvecklades vid behandlingssvikt med tipranavir var L33F/I, V82T/L och I84V, men även  L10I/V/S,  I13V, M36V/I/L sågs nytillkomna i över 20 % av isolaten. Relevansen av L90M har ifrågasatts, och denna mutation drivs ej fram av tipranavir in vitro.

Vid vilket antal mutationer ses nedsatt effekt av tipranavir?

Ett flertal komplicerande faktorer föreligger, såsom komplicerad bakgrundsterapi, resistens hos bakgrundsterapi och osäkerhet om tidpunkten för optimal utvärdering av en sådan effekt.

Vid användande av TIPRANAVIR MUTATION SCORE (10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D, 84V) ses med fenotypisk resistensbestämning en nedsatt testkänslighet (”foldchange”) < 2 med 0–4 mutationer, foldchange 3,1–3,9 för 5–7 mutationer och foldchange > 14 vid över 7 mutationer. Cut-off värdet för signifikant nedsatt känslighet skattas till foldchange 3–4, baserat på in vivo data. Vid två veckors funktionell monoterapi sågs 1,2 log reduktion av HIV-RNA vid upp till 7 tipranavirmutationer, medan den sjönk till –0,33 log vid 8 eller fler (ref 5).

FDA gör egna analyser av resultaten i anslutning till större studier av nya HIV-läkemedel, och relaterar då till FDA´S MUTATIONSLISTA. Slutsatsen beträffande tipranavir var att signifikant nedsatt effekt ses vid 5 eller fler PI-mutationer (FDA-listan), baserat på behandlingsresultat vecka 24, Tabell V (ref 4). Observera att patienterna i RESIST-studierna fick ha maximalt två av de s.k. UPAMs vid baseline.

Tabell V. Andelen responders (> 1 log reduktion av virusmängd, vecka 24) med hänsyn till PI-mutationer vid baseline (FDA Mutation Score) och användandet av enfuvurtid. RESIST 1+2.
 

# (av PI mutationer i position 30,32,36,46,47,48,50,53,54,82,84,88,90)

Utfall utifrån IAS-LISTAN presenteras i Tabell VI. Observera att detta är utifrån resultat vecka 48, och att enfuvurtid inte brutits ut.

Tabell VI. Log-reduktion vecka 48 utifrån antal PI-mutationer (IAS Mutation Score) vid baseline. RESIST 1 + 2 sammanslagna.

Källa: Boehringer-Ingelheim

Patienter med minimum tre primära nyckelmutationer (UPAMs), som således ej kunde inkluderas i RESISTstudierna har studerats i en primärt farmakokinetisk studie (B1182,51). Patienter (n=66) som behandlades med tipranavir/ritonavir 500/200 mg tillsammans med OBT uppvisade i denna studie en modest virussänkning vecka 24 (median – 0,28 log), vilket sannolikt styrker att mutationerna i positionerna L33, V82, I84 har en signifikant nedsättande effekt. Viss oklarhet råder avseende mutationer i position L90.

Relation mellan plasmakoncentration och antiretroviral aktivitet

Målkoncentrationen (Cmin) som preliminärt sattes från in vitro data var 20 µM.
I RESISTstudierna var median Cmin 34 uM  För patienter med 1–2 PI-mutationer (FDA-lsitan) påverkades ej behandlingsutfall av Cmin vecka 24, medan bättre utfall sågs hos patienter med tre till fyra PI-mutationer vid Cmin > 34 µM (64 vs 39 % med > 1 log reduktion). För patienter med fem eller fler PI-mutationer var respons cirka 30 % lägre oavsett Cmin koncentration, om inte enfuvurtid användes i behandlingen (ref 6).

Farmakokinetik

Tipranavir är substrat för både p-glykoprotein och CYP3A. Proteinbindningsgraden är hög, > 99 % – primärt bundet till albumin. Samtidig boostring med ritonavir är helt nödvändigt för att ge adekvat effekt; en 30-faldig ökning av Cmin vid steady state ses vid 500/200 mg 2 ggr per dag, jämfört med tipranavir i samma dos utan ritonavir.

Maximal absorption nås inom cirka tre timmar, och halveringstiden i serum är fyra till fem timmar med aktuell dosering.

Födoeffekt på upptag är ej adekvat studerat, men tillgängliga data talar för ökat upptag vid samtidigt matintag, varför detta rekommenderas. Uppföljande studie avseende detta är under utförande.

Tipranavir ensamt är en potent inducerare av CYP3A, men givet med aktuell dos ritonavir fås en nettoinhibitorisk effekt. Det elimieras till helt dominerande del oförändrat via galla till faeces, med < 5 % elimination via urinen. Mindre än 5 % elimineras i form av metaboliter. I avsaknad av intravenös formulering, kan man ej räkna ut distributionsvolymen.

Ett stort antal dosstudier har lett fram till aktuell dosering med tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2 ggr per dag, där effekt har fått balanseras mot biverkningar och toxicitet. Vid högre doser tipranavir sågs ökad antiviral effekt hos patienter med uttalat resistent virus, men även ökad frekvens av oönskade effekter.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs vid nedsatt njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Efter multipla doser till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) var AUC och Cmin ökad med 30 % respektive 80 % jämfört med matchade kontroller. Vid singeldos till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) sågs värden jämförbara med de hos friska försökspersoner. Till följd av dessa begränsade data har man krävt ytterligare studier med koncentrationer tagna i steady state hos patienter med måttlig nedsatt leverfunktion (ref 3).

Då tipranavir har uppvisat dosproportionell levertoxicitet, skall patienter med lätt nedsatt leverfunktion ges tipranavir med försiktighet, med tät kontroll av leverprover. Koncentrationsbestämning (TDM) rekommenderas. Tipranavir är tills vidare kontraindicerat för patienter med mer uttalad leverdysfunktion.

Barn

För närvarande saknas studier som kan ge adekvata dosrekommendationer och tipranavir skall tills vidare ej ges till barn.

Läkemedelsinteraktioner

Tipranavir är i sig en inducerare av CYP3A, men givet med ritonavir i aktuell dosering uppnås en nettoinhibitorisk effekt av enzymet. Tipranavir är in vitro inhibitor av CYP1A2, 2C9, 2C19 och 2D6, men nettoeffekten vid samtidig ritonavir är ej känd.

Vid behandling med boostad tipranavir, är således en ökad koncentration av läkemedel, som huvudsakligen nedbryts av CYP3A att förvänta. Nedan diskuteras interaktioner med övriga HIV-läkemedel; för andra läkemedel hänvisas till FASS och produktresumé.

NRTI

Boostrad tipranavir medför en signifikant sänkning av zidovudin och abakavir AUC (35 respektive 40 %). Effekten på preparatens intracellulära koncentrationer av aktiv trifosfatform är ej studerad. Den kliniska relevansen är okänd, och under utvärdering. Därför rekommenderas inte samtidig behandling med dessa preparat, utom de fall där inga andra NRTI-preparat är lämpliga för behandling. I dessa fall rekommenderas ingen dosjustering.

Ingen kliniskt relevant påverkan ses på övriga NRTI.

NNRTI

Företaget har presenterat ofullständiga data avseende interaktion mellan efavirenz och aktuell dosering av boostrad tipranavir (500/200 mg). Interaktionen med nevirapin förefaller ej ge upphov till kliniskt relevant påverkan på endera preparat. Tills vidare rekommenderas dock försiktighet och TDM vid samadministrering av boostrad tipranavir och efavirenz respektive nevirapin.

PI

Tipranavir/ritonavir i dosering 500/100 mg 2 ggr per dag har studerats tillsammans med amprenavir, lopinavir samt saquinavir, givna med standarddoser ritonavir. AUC sänktes signifikant för samtliga tre preparat (50–75 %). Andra proteashämmare har ej studerats.

Ingen evidens föreligger för ökad antiviral effekt med dubbel boostrad PI-behandling.

Sammanfattningsvis rekommenderas ej annan proteashämmare tillsammans med boostrad tipranavir.

EI – inträdeshämmare

En oväntad interaktion mellan boostrad tipranavir och enfuvurtide har rapporterats (ref 7). Data från 20 patienter med enfuvirtid, och 19 patienter utan enfuvirtid från i medeltal tre provtagningar per patient analyserades. Vid samtidig enfuvirtid var tipranavir Ctrough signifikant högre (41 ng/mL vs 27 ng/mL), och halveringstiden var fördubblad (9,5 vs 4,1 timmar). Klinisk torde detta ej vara ett problem.

Säkerhetsvärdering

Djurexperimentella data

I djurexperimentella studier sågs leverpåverkan i alla studier och för alla studerade arter. De flesta av dessa effekter har bedömts vara sekundära till enzyminduktion, men det är noterbart att dessa effekter sågs vid en exponeringsgrad jämställd eller lägre än den exponering som fås hos människa och en säkerhetsmarginal har ej kunnat sättas.

En andra signifikant fynd var ökade koagulationsparametrar (stigande PK-INR respektive APTT). En möjlig förklaring är att tipranavir har strukturella likheter med kumarin. Studier för att förklara detta mekanistiskt är under utförande. På övriga organsystem sågs ej något för proteashämmare oväntat.
Ingen teratogen effekt har setts hos djur.

Klinisk säkerhet

Över 6 000 patienter har inkluderats i kliniska studier. I en FDA-analys av antalet dödsfall i tipranavirstudierna, jämfört med data från andra studier där enfuvirtid fanns som tillval i optimiserad bakgrund (indikerande liknande patientpopulationer), var antalet dödsfall relaterat till exponeringsgrad av proteashämmare likvärdigt.

Uttalad hepatotoxitet med dödlig utgång av ett mindre antal individer har rapporterats. Dessa har generellt inträffat hos patienter med avancerad HIV-infektion och samtidig administrering av multipla andra läkemedel, varför ett säkert kausalsamband med tipranavir inte har etablerats, men ej heller uteslutits.
 
Data från RESIST-studierna:
Gastrointestinala biverkningar är de vanligast förekommande, och var något vanligare hos patienter behandlade med tipranavir. Andelen patienter med grad 3–4-värden av kolesterol, triglycerider och transaminaser var signifikant högre i tipranavir- jämfört med kontrollarmen. Transaminaspåverkan var i regel övergående och majoriteten av dessa patienter fortsatte behandlingen utan avbrott. Risken för transaminaspåverkan var 2,5 högre för patienter med samtidig kronisk hepatit (ref 3,4,8,9).

Tabell VII. Biverkningar i RESIST-studierna vecka 24.

Hudutslag

Tipranavir innehåller en sulfaenhet, och det kan föreligga ökad risk för utslag hos patienter med sulfaallergi. Sulfaöverkänslighet är inte en kontraindikation, men skall medföra ökad försiktighet.

I fas II-studierna rapporterades utslag hos 8–14 % av patienterna, men bara hos 2 % av patienterna i RESIST-studien. En övervikt sågs för kvinnor.  Hos kvinnliga friska försökspersoner med samtidig administrering av p-piller (etinyl-östradiol) utvecklades utslag hos 33 %. Man har för övrigt visat att koncentrationen i medeltal är 25 % högre hos kvinnor än män, sannolikt beroende på vikt (ref 10).
Sammantaget är risken för utslag signifikant, med övervikt för kvinnor. Risken är sannolikt lägre för patienter med uttalad immunsuppression. P-piller förefaller ej lämpligt att ge samtidigt med tipranavir på grund av kraftigt ökad risk för utslag.

Intrakraniell blödning

Boehringer-Ingelheim har identifierat 14 intrakraniella blödningar, inklusive åtta fatala, ibland 6 840 patienter, som fått Aptivus i kombination med ritonavir i kliniska prövningar. Detta har medfört att FDA har utfärdat en box-varning. Många av patienterna hade associerade tillstånd eller medicinering som kunde ha varit bidragande. Denna frekvens (0,2/100 patientexponeringsår) är enligt företaget i paritet med den som observerats för aktuell patientkategori utan samtidig behandling med tipranavir. Påverkan på protrombin-tid (PK-INR) respektive aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) har ej setts. Inga blödningar har rapporterats från pågående studier på tidigare obehandlade patienter eller barn. Ingen spontanrapportering avseende intrakraniell blödning har skett.
 

Referenser

1. Katlama C et al. Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver 2006, abstract 520.
2. Cooper et al, Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston 2005, abstract 560.
3. EMEA Public Assessment Report (EPAR), http://www.emea.eu.int/index/indexh1.htm
4. Tipranavir Review Team Briefing Document (FDA), www.fda.gov/ohrms/dockets/ ac/05/briefing/2005-4139b1-01-fda.pdf
5. Valdez et al, 14th International HIV Drug Resistance Workshop, Quebec 2005, abstract 27. Konferensrapport via http://www.medscape.com/viewarticle/508768.
6. Naeger et al. Conference of Retroviruses and Opportunstic Infections, Denver 2006, abstract 639a.
7. Gonzales D et al. Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver 2006, abstract 579.
8. Produktmonografi, Boehringer Ingelheim.
9. Dong BJ, Cocohoba JM. Annals of Pharmacotherapy,2006;40.
10. Yong CL et al, Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston 2005, Poster L-109.