Alimta (pemetrexed)

Sammanfattning

Alimta, pemetrexed, är en strukturanalog till folsyra. Det är övertygande visat att vid malignt mesoteliom ger pemetrexed som tillägg till cisplatin, jämfört med cisplatin enbart, en påtagligt bättre tumörkontroll vilket leder till förbättrad överlevnad (+3 månader) samt bättre symtomkontroll.

Vid icke-småcellig lungcancer och som andra linjens terapi har Alimta jämförts med docetaxel i en studie som inkluderade totalt 571 patienter. Mycket likartade resultat sågs då med avseende på tumörrespons, progressionsfri överlevnad samt överlevnad. Behandling med Alimta är dock förenat med färre hematologiska biverkningar.

För att minska toxiciteten ges Alimta tillsammans med folsyra och vitamin B12.

Läkemedelsverkets värdering

För första gången har kemoterapi visats ge överlevnadsvinst vid malignt mesoteliom. Därutöver har kliniskt relevanta palliativa effekter påvisats. Pemetrexed + cisplatin uppfattas därför som referensbehandling när kemoterapi är indicerat. Pemetrexed är ett värdefullt tillskott.

Som andra linjens terapi vid icke småcellig lungcancer förefaller pemetrexed vara aktivitetsmässigt väsentligen likvärdigt med docetaxel, men med en skillnad avseende toxicitetsprofil.

Verksam beståndsdel

Pemetrexed (dinatriumheptahydrat)

Pemetrexed i form av ett dinatriumsalt som också innehåller kristallvatten (heptahydrat) ingår som verksam beståndsdel i Alimta pulver till infusionslösning. Två kristallina former är möjliga för pemetrexeddinatrium (dihydrat och heptahydrat) varav heptahydratet visat sig vara det stabilaste av de två.
Pemetrexeddinatrium är kiral med L-konfiguration precis som L-glutaminsyra, från vilken substansen är framtagen. Pemetrexeddinatrium uppvisar därför optisk aktivitet.

Pemetrexeddinatriumheptahydrat är fritt löslig i vatten och Alimta är avsett att spädas med fysiologisk saltlösning innan användning.

Indikationer

Alimta används i kombination med cisplatin för behandling av kemoterapinaiva patienter med ickeresektabelt, malignt pleuramesoteliom.

Alimta används som monoterapi för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi.

Dosering

Malignt pleuramesoteliom

Den rekommenderade dosen av Alimta är 500 mg/m² kroppsyta administrerad som en intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.
Den rekommenderade dosen av cisplatin är 75 mg/m² kroppsyta, som infunderas under två timmar, cirka 30 minuter efter pemetrexed-infusionens slut den första dagen i varje 21-dagarscykel.

Patienterna skall behandlas med antiemetika och ges adekvat hydrering före och/eller efter cisplatininfusionen.

Icke-småcellig lungcancer

Den rekommenderade dosen är 500 mg/m² kroppsyta administrerad som en intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.

Klinik

Bakgrund

Malignt mesoteliom är en ovanlig tumörform kopplad till exposition för asbest. I Sverige insjuknar cirka 100 patienter årligen, varav 80 % män. Vanligen utgår tumören från pleura och när den är symtomgivande (andnöd, smärta) är den oftast lokalt avancerad. Det finns ingen standardbehandling, men kirurgi, strålbehandling och kemoterapi används. Tidigare har det saknats en behandling som bevisat förlänger överlevnaden vid avancerad sjukdom.

På grund av en snabbt ökande incidens i vissa områden, t.ex. Storbritannien, pågår flera randomiserade studier som syftar till att optimera behandlingen.

Klinisk effekt

Som vanligt för cytotoxiska substanser fastställdes klinisk dos baserat på toxicitet. Dosbegränsande för pemetrexed är neutropeni, trombocytopeni samt trötthet. Doser mellan 500 och 600 mg/m² var tredje vecka användes som monoterapi i fas II-studier. Fas II-aktivitet har visats vid en rad solida tumörer, inkluderande gastrointestinal cancer, bröst- och lungcancer samt mesoteliom (1).

I kombination med cisplatin 75 mg/m² föreföll pemetrexed 500 mg/m² vara en acceptabelt tolerabel dos för administrering var tredje vecka (2).

Kliniska studier:
EMPHACIS (Malignt mesoteliom) (3)

Patienter med pleuralt mesoteliom som inte var tillgängligt för kurativt syftande kirurgi kunde inkluderas i denna randomiserade studie om Karnofsky index var >70 och förväntad överlevnad var >12 veckor. Därutöver skulle CrCL vara >45 mL/min och benmärgs/leverfunktionen väsentligen normal. Pemetrexed och cisplatin gavs enligt ovan, och i kontrollarmen gavs enbart cisplatin 75 mg/m2. Antalet cykler var enligt protokollet begränsat till 6.

På grund av oacceptabel toxicitet, främst neutropeni med infektion samt diarré, analyserades tillgängliga data från alla kliniska studier för att hitta markörer för uttalad toxicitet. Förhöjda homocysteinnivåer visade sig vara en god markör och man beslutade sig för att alla patienter skulle ges folsyra samt vitamin B12. Baserad på tidigare erfarenhet gavs också dexametason som profylax mot pemetrexedrelaterad hudtoxicitet.

Studien genomfördes som en enkelblind studie. Patienterna gavs således inte information om vilken cytotoxisk behandling som gavs. För att bevara den formella blindningen, gavs vitaminer och dexametason också till patienterna i kontrollarmen.
Som förväntat förelåg en dominans av män (80 %), medelåldern var cirka 60 år. Drygt 50 % av patienterna hade ett Karnofsky index (KPS) > 80 och cirka 70 % av tumörerna uppvisade epitelial histologi. Inga påtagliga skillnader förelåg mellan behandlingsarmarna. 
 

Sjuttio patienter (32 + 38) hade avslutat kemoterapin innan beslut om vitaminsubstitution fattades. Medianöverlevnaden i denna grupp av patienter var generellt kortare, 8 och 7 månader, men också här med viss fördel för kombinationsbehandlingen.

För de patienter som behandlats med pemetrexed/cisplatin sågs en fördel med avseende på andfåddhet, smärta samt lungfunktion.

Prognostiskt gynnsamma faktorer inkluderade, som förväntat, gott allmäntillstånd (KPS 100, 90), tumör stadium 1 o 2, epitelial histologi samt normalt antal vita blodkroppar. Kön, ras och ålder hade ingen signifikant betydelse för överlevnad eller tid till progress.

Forcerad vitalkapacitet per behandlingscykel
(obs. skalan)
 

Kommentar: EMPHACIS är en principiellt viktig studie som bl.a. visar att det går att genomföra konklusiva studier också vid ovanliga tumörformer. Med avseende på överlevnad är möjligen resultaten inte så statistiskt övertygande (p=0,02) som vore önskvärt när det bara föreligger en registreringsstudie, men effekterna på tumörrespons och tid till progression är statistiskt robusta. Sammantaget 190 patienter gavs också annan kemoterapi efter tumörprogress. Utöver den måttliga överlevnadsvinsten, cirka tre månader, sågs också palliativa vinster inkluderande bättre lungfunktion.

Den rapporterade antitumorala effekten mätt som tumörrespons är inte unikt hög, liknande fas II-data har rapporterats för olika kombinationsbehandlingar. Randomiserade studier som varit tillräckligt stora för att belägga "realistiska" överlevnadsvinster har dock saknats.

Överlevnad, tumörrespons, etc. ter sig bättre i båda studiearmarna när patienter som givits vitaminsubstitution jämförs med icke substituerade. Detta är rimligen uttryck för skillnader med avseende på prognosfaktorer mellan de först rekryterade patienterna och de som senare kom att inkluderas.

Ökade homocysteinnivåer kan vara uttryck för folsyra och/eller vitamin B12-brist, men är också en markör för nedsatt njurfunktion. Detta kan vara av betydelse då pemetrexed nästan enbart elimineras renalt. Beslutet att tillföra folsyra profylaktiskt är rimligt mot bakgrund av den farmakologiska verkningsmekanismen.

Folsyraprofylax minskar variationen inom populationen och minskar därmed också variationen med avseende på toxicitet och möjligen också antitumoral aktivitet. Med folsyraprofylax kan man sannolikt öka dosintensiteten för pemetrexed.

Däremot är det svårare att mekanistiskt förstå varför vitamin B12 skall tillföras, även om förhöjda homocysteinnivåer kan vara en markör för vitamin B12-underskott.

STUDIE JML

(Icke småcellig lungcancer, NSCLC) (4)

I denna studie inkluderades patienter som tidigare behandlats med kemoterapi för NSCLC, (neo)adjuvant och/eller för avancerad sjukdom. Totalt 571 patienter randomiserades mellan pemetrexed 500 mg/m² och docetaxel 75 mg/m² var tredje vecka. Pemetrexed-behandlade gavs folsyra, vitamin B12 samt dexametason.

Medianåldern var cirka 60 år, 70 % var män, ECOG performance status var 0 och 1 hos cirka 85 % och 95 % hade behandlats med en kemoterapiregim tidigare.

Behandlingsutfallet var mycket likartat i de två behandlingsarmarna; medianöverlevnad åtta månader (HR 0,99), progressionsfri överlevnad tre månader (HR 0,97), tumörrespons 9 %, stabil sjukdom 46 %.

Progressionsfri överlevnad

Kommentar: Docetaxel 75 mg/m² givet som andra linjens behandling vid NSCLC ger en överlevnadsvinst på knappa tre månader. Pemetrexed 500 mg/m² uppfattas som likvärdigt aktiv.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Pemetrexed är en strukturanalog till folsyra och verkar som en folsyraantagonist. Upptaget i celler är komplext och innefattar flera transportsystem. Intracellulär polyglutamisering sker snabbare för pemetrexed än för metotrexat. Hämning av thymidylatsyntetas, dihydrofolatreduktas och GARFT är primärt, men pemetrexed har även antipurinaktivitet.

Pemetrexed elimineras nästan enbart renalt och som oförändrad substans. Pemetrexed bör därför inte användas vid estimerat kreatinin clearance < 45 mL/min. Aktiv tubulär sekretion är av betydelse och renalt clearance är cirka fyra gånger högre än den glomerulära filtrationen. Dosproportionalitet har visats inom intervallet 100 till 800 mg/m² och inga kliniskt relevanta skillnader i exponering har visats mellan behandlingscykler.

Det finns inga hållpunkter för metabola interaktioner, medan interaktion med andra läkemedel som elimineras via tubulär sekretion måste beaktas.

Säkerhetsvärdering

Vitamintillförsel ledde till minskad toxicitet (neutropeni, kräkningar, stomatit, etc.).
För fullt supplementerade patienter i mesoteliomstudien och jämfört med cisplatin enbart sågs en ökad grad 3-4 toxicitet avseende neutropeni (23 % mot 3 %), trombocytopeni (5 % mot 0 %), illamående (12 % mot 5 %), stomatit (3 % mot 0 %), dehydrering (4 % mot 1 %), diarré (4 % mot 0 %).

Dosreduktion genomfördes hos 3 % mot 0,3 % i kontrollgruppen. Ökad ålder var förknippad med fler allvarliga biverkningar. Ingen relevant skillnad sågs med avseende på kön.

Som monoterapi och jämfört med docetaxel är pemetrexed mindre benmärgstoxisk (grad 3-4 neutropeni, 5 % mot 40 %) och väsentligen likvärdigt avseende gastrointestinala biverkningar.

Signifikant färre sjukhusinläggningar pga. cytostatikarelaterade biverkningar rapporterades under behandling med pemetrexed. Dosreduktion genomfördes hos 1 % respektive 6 % av de behandlade. Leverenzymstegring ses oftare vid pemetrexedbehandling.

Litteratur

1. Data on file
2. Thodtmann R., Depenbrock H., Dumez H., et al. Clinical and pharmacokinetic phase I study of multitargeted antifolate (LY 231514) in combination with cisplatin. J Clin Oncol 1999 Oct;17(10):3009-16.
3. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003 Jul 15;21(14):2636-44.
4. Hanna, N, Shepherd FA, Fosella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-97.