Aggrastat (tirofibanhydroklorid)

Sammanfattning

Aggrastat innehåller som aktiv substans tirofibanhydroklorid, som är en antagonist till trombocytens glykoprotein (GP) IIb/IIIa-receptor. Tirofiban förhindrar fibrinogens bindning till receptorn och blockerar därigenom trombocytaggregationen. Aggrastat är indicerad för förebyggande av tidig hjärtinfarkt hos patienter med instabil kranskärlssjukdom. Medlet ges i kombination med acetylsalicylsyra och ofraktionerat heparin. Vid behandling av patienter med instabil kranskärlssjukdom sågs en absolut riskreduktion på 5% avseende uppkomst av refraktär ischemi, hjärtinfarkt eller död vid uppföljning en vecka efter behandlingens insättande. Detta motsvarar 1 behandlingsvinst hos 20 behandlade (NNT=20). Den absoluta riskreduktionen avseende död eller hjärtinfarkt var efter en vecka 3,4% (NNT=29,4). Säkerhetsmässigt var incidensen större blödningar i tirofibangruppen 1,4 % och i kontrollgruppen 0,8% (ns)

Läkemedelverkets värdering

Tirofiban förefaller vara ett värdefullt alternativ till den tidigare godkända glykoprotein IIb/IIIa-receptorantagonisten (abciximab) för behandling av instabil kranskärlssjukdom. Fördelar kan vara att risken för immunologiska reaktioner torde vara lägre än med abciximab samt en snabbare återgång av trombocytfunktionen, vilket är av värde vid invasiva ingrepp.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen, tirofiban, föreligger i preparatet som hydrokloridsalt och monohydrat. Substansen har relativt låg löslighet i vatten. Tirofiban har ett asymmetriskt kol och föreligger som ren L-enantiomer.

Indikation

Förebyggande av tidig hjärtinfarkt vid instabil angina pectoris eller icke-Q-vågsinfarkt med EKG-förändringar och/eller förhöjda hjärtenzymer där den senaste episoden av bröstsmärta inträffat inom 12 timmar.
Störst behandlingsvinst föreligger sannolikt hos patienter med hög risk att utveckla hjärtinfarkt inom de 3-4 första dagarna efter symtomdebut inkluderande t ex de som troligen kommer att undergå en tidig PTCA.
Aggrastat används tillsammans med acetylsalicylsyra och ofraktionerat heparin.

Klinik

Bakgrund

Instabil kranskärlssjukdom (instabil angina pectoris och icke-Q-vågs hjärtinfarkt) är förenad med hög risk för utveckling av transmural hjärtinfarkt. Nuvarande strategi för att motverka uppkomst av hjärtinfarkt bygger på koagulationshämning med heparin i kombination med hämning av trombocytaggregationen genom hämning av cyklooxygenas med acetylsalicylsyra och i vissa fall blockad av trombocytens glykoprotein (GP) IIb/IIIa-receptor med den chimära antikroppen abciximab.

Nu har en ny GP IIb/IIIa-receptorantagonist, tirofiban, godkänts. Tirofiban förhindrar fibrinogen att bindas till receptorn och blockerar därigenom trombocytaggregationen. I målpopulationen leder rekommenderad dosering av tirofiban till 89% hämning (median) av ex vivo ADP-inducerad trombocytaggregation hos 93% av patienterna och en förlängning av blödningstiden 2,9 gånger. Hämningen uppnås snabbt med en 30 minuters bolusinfusion. Trombocytfunktionen återgår snabbt till den ursprungliga vid utsättande av tirofiban. Den är efter ca 1,5 timmar 50% av utgångsfunktionen för att inom åtta timmar efter utsättning av tirofiban vara återställd.

Klinisk effekt

Den pivotala studien utgörs av den s k PRISM PLUS-studien (1), i vilken effekten av tirofiban, ofraktionerat heparin och acetylsalicylsyra i kombination (n=773) jämfördes med den av kombinationen ofraktionerat heparin samt acetylsalicylsyra (n=797) på patienter med instabil kranskärlssjukdom. Den genomsnittliga åldern hos patienterna var 63 år och 32% var kvinnor.

Tirofiban gavs som en bolusinfusion om 0,4 mikrog/kg/minut under 30 minuter efterföljd av underhållsbehandling med 0,1 mikrog/kg/minut, vilken gavs i genomsnitt 71,3 timmar. Heparin gavs som en bolusdos om 5 000 enheter följd av en infusion med 1 000 enheter per timme som titrerades för att upprätthålla en APT-tid två gånger kontrollnivån. Acetylsalicylsyra gavs, om inte kontraindicerat, i en dos om 325 mg x 1 oralt under 48 timmar och därefter 80-325 mg x 1. Studieläkemedlen sattes in inom tolv timmar efter den senaste anginaattacken. Patienterna behandlades i 48 timmar, varefter de vid behov genomgick angiografi och eventuell koronar intervention med fortsatt tirofibantillförsel i tirofibangruppen. Det kombinerade primära effektmåttet var förekomst av refraktär ischemi, hjärtinfarkt eller död sju dagar efter inklusion i studien.

Tirofibanbehandlingen medförde en absolut riskreduktion om 5% (12,9 respektive 17,9%), vilket motsvarar en 32% riskreduktion (p=0,004). Detta innebär 1 behandlingsvinst per 20 behandlade patienter (Number Needed to Treat-NNT) efter sju dagar. Efter 30 dagar var den absoluta riskreduktionen avseende det kombinerade effektmåttet 3,8% (18,5 respektive 22,3%, NNT =26), relativ riskreduktion 22%. Efter sex månader var den absoluta riskreduktionen för det kombinerade effektmåttet 3,6% (NNT=28, relativ riskreduktion 19% (p<0,024). Avseende det kombinerade dubbla effektmåttet död eller hjärtinfarkt var den absoluta riskreduktionen vid sju och 30 dagar respektive sex månader 3,4% ( 4,9 respektive 8,3%) , 3,2% (8,7 respektive 11,9%) respektive 3% (12,3 respektive 15,3%). Riskreduktionen vid sju och 30 dagar var signifikant.

Hos de 30% av patienterna som genomgick angioplastik/aterektomi under den initiala sjukdomsfasen var det en absolut riskreduktion på 6,4%, motsvarande 46 % relativ riskreduktion avseende det primära effektmåttet vid dag 30 och 4,3%, motsvarande 43% riskreduktion, avseende hjärtinfarkt eller död.

I Restorestudien (2) randomiserades 2 141 patienter, som genomgick PCI eller aterektomi inom 72 timmar efter inkomst med instabil angina eller akut hjärtinfarkt till behandling med tirofiban, ASA och ofraktionerat heparin eller enbart ASA och ofraktionerat heparin. Vid två och sju dagar efter koronaringreppet var den absoluta riskreduktionen av tirofiban avseende det kombinerade effektmåttet (total mortalitet, icke fatal hjärtinfarkt eller upprepade revaskuläriseringsingrepp) 3,3% (p<0.005) respektive 2,8% (p<0,02). Vid 30 dagar var riskreduktionen endast 1,9% (p=0,16). I denna studie gavs heparin i annan dosering än den rekommenderade.

Säkerhet

Den vanligaste biverkningen av tirofiban är blödningar. I PRISM PLUS-studien var incidensen av större blödning enligt TIMI-kriterier (Hb-fall >50 g/liter, intrakraniell blödning eller hjärttamponad) dock inte signifikant högre i tirofibangruppen (1,4%) än i kontrollgruppen (0,8%). Incidensen mindre blödning enligt TIMI-kriterier (Hb-fall >30 g/liter med blödning från identifierat ställe, spontan makroskopisk hematuri, hematemes eller hemoptys) var 10,5% i tirofibangruppen och 8% i kontrollgruppen. Andelen patienter som erhöll en transfusion var 4% i tirofibangruppen och 2,8% i kontrollgruppen (ns). Inga fall av intrakraniella blödningar förekom. Behandlingen med tirofiban är förenad med 0,3-0,4% högre frekvens illamående och feber än kontrollbehandlingen.

Litteratur

1. PRISM-PLUS Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms. N Engl J Med. 1998; 338(21):1488-97
2. The RESTORE Investigators. Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis.Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. Circulation. 1997; 96(5):1445-53.