Actos (pioglitazon hydroklorid)

Sammanfattning

Actos innehåller som aktiv substans pioglitazon som den andra godkända glitazonen. Glitazonerna är en ny typ av antidiabetika (PPAR-gamma agonister). Deras exakta verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det är visat att de minskar insulinresistensen. I placebokontrollerade studier minskar pioglitazon HbA1c signifikant jämfört med placebo. Effekten vid monoterapi med pioglitazon jämfört glibenklamid är otillfredsställande dokumenterad medan jämförelse med metformin har ej gjorts. Däremot ger pioglitazon kliniskt relevant tilläggseffekt i kombination med sulfonylurea eller metformin.
Godkänd indikation är: "Endast för oral kombinationsbehandling av typ 2 diabetes mellitus hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots behandling med maximal tolererad dos vid oral monoterapi av antingen metformin eller en sulfonureid:

• i kombination med metformin endast till överviktiga patienter
• kombination med en sulfonureid endast till patienter som är intoleranta mot metformin eller för vilka metformin är kontraindicerat"

Säkerhetsmässigt föreligger risk för uppkomst av anemi och vätskeretention samt i kombination med insulin också hjärtsvikt varför denna kombination är kontraindicerad.

Läkemedelsverkets värdering

Pioglitazon är det andra godkända orala antidiabetesmedlet ur glitazongruppen. Det är endast indicerat som kombinationsbehandling av speciella grupper av patienter med typ 2 diabetes. Pioglitazons kliniska värde är för närvarande oklart. Långsiktiga fördelar med pioglitazonterapi har ej visats.

Verksam beståndsdel

Den aktiva substansen pioglitazon föreligger som hydrokloridsaltet. Pioglitazon är ett racemat. Substansen är nästan olöslig i vatten, men lättlöslig i metanol. Pka värdena är 5,8 och 6,4 vid 25°C. Pioglitazon är kiral och innehåller en asymmetrisk kolatom varför det finns två enantiomerer. Actos utgörs av racematet av pioglitazon. Båda enantiomererna är farmakologiskt aktiva.

Indikationer

Endast för oral kombinationsbehandling av typ 2 diabetes mellitus hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots behandling med maximal tolererad dos vid oral monoterapi av antingen metformin eller en sulfonureid:

• i kombination med metformin endast till överviktiga patienter
• i kombination med en sulfonureid endast till patienter som är intoleranta mot metformin eller för vilka metformin är kontraindicerat.

Dosering och administrationssätt

Behandling skall endast startas av läkare med erfarenhet av behandling av typ 2 diabetes. Erfarenhet från kliniska studier med pioglitazon är för närvarande begränsad till 18 månader. Fördelarna av långtidsterapi med pioglitazon har inte visats.
Pioglitazon skall tas oralt en gång om dagen med eller utan föda.

Dosering till vuxna:

Kombination med metformin
I kombination med metformin kan pioglitazon ges i en dos av 15 eller 30 mg en gång om dagen. Den gällande metformindosen kan bibehållas vid insättande av pioglitazon.
Kombination med sulfonureid
I kombination med sulfonureid kan pioglitazon ges i en dos av 15 eller 30 mg en gång om dagen. Den gällande sulfonureiddosen kan bibehållas vid insättande av pioglitazon. Om hypoglykemi uppkommer skall dosen av sulfonureid reduceras.

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 4 ml/min). Information från dialyserade patienter saknas och därför skall pioglitazon inte användas till sådana patienter.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Pioglitazon ska inte användas till patienter med nedsatt leverfunktion.

Barn och ungdomar

Inga data föreligger för användning av pioglitazon till patienter under 18 år. Pioglitazon rekommenderas därför ej till denna åldersgrupp.

Klinik

Bakgrund

Pioglitazon är ett oralt antidiabetikum med samma verkningsmekanism som tidigare godkända rosiglitazon. Medlet är en selektiv peroxisom proliferator activated nuclear receptor gamma (PPAR-gamma) agonist. PPAR-gamma tillhör den nukleära receptorfamiljen av ligandaktiverade transkriptionsfaktorer och är involverad i adipocytdifferentiering och regleringen av insulin och glukosmetabolismen. Hos människa är PPAR-gamma huvudsakligen uttryckt i fettväv men uttrycks i lägre grad också i lever, grovtarm, skelettmuskulatur och vävnadsmakrofager. Mekanismen genom vilken aktiveringen av PPAR-gamma påverkar den glykemiska kontrollen är inte helt klarlagd. PPAR-gamma aktivering förändrar mönstret av genexpressionen i målvävnaderna som antingen direkt eller indirekt påverkar hur dessa vävnader svarar på insulin vid typ 2 diabetes. Insulinresistensen i fettvävnader, skelettmuskler och lever minskar vilket leder till att glukosnivåerna sänks.

Klinisk effekt

Alla inkluderade patienter hade typ 2 diabetes av vilka 60-80% inte var adekvat kontrollerade på behandling med ett eller flera antidiabetiska medel.
Primärt effektmått var förändringen från basnivån av HbA1c vid behandlingstidens slut. Sekundära effektmått var förändringen av fasteplasmaglukos, insulin och c-peptid. Lipider, mättes i de flesta studierna. HbA1c-responders definierades som patienter som hade >0,6% minskning av HbA1c från utgångsnivån eller uppnådde normalisering av HbA1c. De primära analyserna avseende effekt gjordes från ITT-populationen som inkluderade alla randomiserade patienter som hade åtminstone en valid observation avseende ett effektmått (Last Observation carried forward-LOCF) medan de behandlades.

Dosresponsstudier

I enlighet med vad som kan förväntas från den farmakologiska verkningsmekanismen förefaller pioglitazon inte påverka plasmaglukosnivåerna hos normoglykemiska personer. I fem dosresponsstudier (1-5) med en duration av sex till 26 veckor på patienter med typ 2 diabetes jämfördes placebo (n=339) med 7,5 till 45 mg pioglitazon (n=959) dagligen. Det visades att 15 mg x 1 var den lägsta dosen som sänkte fasteplasmaglukos signifikant jämfört med placebo.

Monoterapistudier

Jämförelser med placebo

Två monoterapistudier med en duration av 16 respektive 12 veckor har genomförts med 197 och 142 patienter efter en wash out period på fyra till fem veckor. I den båda studierna (7-8) jämfördes 30 mg pioglitazon x 1 med placebo. I båda studierna minskade HbA1c signifikant med cirka en procentenhet från basnivån jämfört med placebo.

Jämförelse med glibenklamid

I en placebokontrollerad studie (9) med en duration av 26 veckor i vilken 270 patienter inkluderades gavs pioglitazon eller glibenklamid som titrerades från 30 till 45 mg respektive den låga dosen 2,5 till 5 mg dagligen. Dosen ökades om förändringen av HbA1c var mindre än 0,3 procentenheter från baslinjen. Förändringen avseende HbA1c var -0,72 respektive -0,96% (p=0,06)

Kombination med sulfonylurea

Tre studier (10-12) med en duration av 12 till 16 veckor har genomförts där 977 patienter som redan behandlades med sulfonureid (huvudsakligen glibenklamid) randomiserades till 15-45 mg pioglitazon eller placebo. Effekten på HbA1c framgår av figur 1.
 
Figur 1. Genomsnittlig förändring av HbA1c efter behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurea jämfört med sulfonylurea och placebo. Alla skillnaderna mot placebo är signifikanta.
 
 

Kombinationsterapistudier

Kombination med metformin

I en placebokontrollerad studie (n=328) har kombinationsbehandling under 16 veckor med metformin studerats. Pioglitazon gavs i doseringen 30 mg x 1 (13) . Tilläggsbehandlingen minskade HbA1c 0,83%. Responsfrekvensen var 54% i pioglitazongruppen och 22% i placebogruppen.
Effekt på insulin och insulinprekursorer
Vid monoterapi reducerar pioglitazon serumnivåerna av insulin och c-peptid signifikant.

Kommentar om resultaten av de kliniska studierna

Dokumentationen ger stöd för att pioglitazon har kliniskt relevant effekt

• i kombination med sulfonureid hos patienter som inte tillfredsställande behandlas med monoterapi
• i kombination med metformin hos obesa patienter som inte kontrolleras tillfredsställande med metformin i monoterapi.

De kliniska studierna ger otillräcklig evidens avseende effekten av pioglitazon som monoterapi. Likaså saknas studier där pioglitazon i kombination med metformin eller sulfonureid jämförts med kombinationen metformin och sulfonureid.

Säkerhet

Totalt föreligger säkerhetsdata för pioglitazon från 4 339 patienter i kliniska studier. I de kliniska studierna förekom inga dödsfall med association till pioglitazon. Andelen avbrutna behandlingar i de kliniska studierna var likartade för pioglitazon och placebo. Vid kombinationsbehandling med sulfonylureid eller metformin sågs ingen ökad frekvens av hjärtsvikt men patienter med NYHA III-IV var exkluderade från studierna. Däremot var risken för hjärtsvikt ökad i en kombinationsstudie med insulin (14). Kombinationsbehandling med sulfonureid respektive insulin, däremot inte med metformin, ökade risken för hypoglykemi.

Vätskeretention

I de kliniska studierna har ödem av mild till måttlig grad rapporterats med ungefär dubbelt så hög frekvens hos pioglitazonbehandlade patienter än hos dem behandlade med placebo och jämförelsemedlen. Incidensen ödem var högre hos äldre än yngre patienter (5,6 vs 2,6%) och hos kvinnor än män (5,9 vs 1,2%). Etiologin till ödemen är oklar. Med anledning av risken för vätskeretention skall pioglitazon inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller tidigare hjärtsvikt. Samtidig användning av läkemedel som NSAID som kan orsaka vätskeretention skulle teoretiskt sett, kunna öka risken för ödem med pioglitazon.

Effekter på hemoglobinnivåerna

En liten minskning av hemoglobin (Hb) och hematokrit (Hkt) har iakttagits i de kliniska studierna och förklaras åtminstone delvis av hemodilution. Några effekter på benmärgen har ej observerats.

Effekt på kroppsvikten

Pioglitazon ger en ökning av kroppsvikten beroende på en ökad mängd kroppsfett samt till en mindre del av vätskeretention. Vid behandling med pioglitazon som monoterapi under 12-16 veckor var den genomsnittliga viktuppgången 1,4 respektive 3 kg. Viktsökningen vid kombinationsbehandling var efter 72 veckor i uppföljningsstudier (15) cirka 5 kg.

Levereffekter

Tillgängliga data talar mot att pioglitazon är levertoxiskt men med tanke på potentiella klasseffekter rekommenderas monitorering av leverfunktionen.

Effekt på lipider

Pioglitazon ökade inte totalkolesterol i förhållande till placebo i kombinationsstudierna. HDL-kolesterol ökade medan triglyceriderna minskade i korttidsstudierna.

Effekten på triglycerider förefaller vara neutral under långtidsterapi. De potentiella långtidseffekterna av förändringarna i lipidprofilen kan inte förutses.

Litteratur

1. Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care. 2000;23(11):1605-11.
2-10 Data on file.
11. Kipnes M, Krosnick A, Rendell M, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone Hydrochloride in Combination with Sulfonylurea Therapy Improves Glycemic Control in the Treatment of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Placebo-Controlled Study. AJM 2001;110(9): in press.
12. Data on file.
13. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther. 2000;22(12):1395-409.
14-15 Data on file.