Acomplia (rimonabant) - tillfälligt indraget

Acomplia (rimonabant) är det första godkända medlet i en ny klass (cannabinoidreceptorblockerare) av läkemedel för behandling av övervikt. (Tryckt version: 2006:17(5)).

Sammanfattning

Acomplia godkändes den 19 juni 2006 som ett tillägg till diet och motion för behandling av obesa patienter med BMI = 30 kg/m² och överviktiga patienter med BMI > 27 kg/m². I den senare gruppen skall patienterna dessutom uppvisa ytterligare riskfaktor(er), som t.ex. typ 2-diabetes eller dyslipidemi. Den aktiva substansen i Acomplia är rimonabant, som är den första godkända selektiva CB₁ receptorantagonisten. CB₁ receptorn återfinns i det endocannabinoida systemet (EC), som är en viktig del av hjärnans ”belöningssystem”. Detta system styr bland annat de lustupplevelser som relaterar till  födointag. EC-systemet har således en betydelsefull roll när det gäller energibalansen och en blockering av CB₁ receptorn medför bland annat ett minskat intag av föda. CB₁ receptorn finns på flera ställen i CNS, som t.ex. i hypothalamus och nucleus accumbens, samt i perifera vävnader, t.ex. fettväv, muskler, lever och i gastrointestinalkanalen.

Godkännandet baseras i huvudsak på resultaten ifrån de fyra stora studier som utgjorde det s.k. RIO-programmet. I dessa studier var andelen kvinnor genomgående högre än andelen män och varierade från cirka 51 % till 81 %. I studierna uppvisar rimonabantbehandlade icke-diabetiska patienter en i förhållande till placebobehandlade  signifikant minskning av kroppsvikten med i genomsnitt 6,5 kg mot cirka 1,6 kg för de placebobehandlade. För diabetikerna var viktminskningen mindre, 5,3 kg i genomsnitt i rimonabantgruppen mot 1,4 kg i placebogruppen.

Skillnaden i andelen responders, dvs. patienter vars kroppsvikt reducerades med minst 10 %, mellan rimonabant och placebo var i de olika studierna mellan 14 och 25 %-enheter. Midjeomfånget minskade, och man kunde också visa gynnsamma effekter på blodfettsnivåer och glukosomsättning. Kroppsvikten bibehölls endast så länge rimonabantbehandlingen pågick. Hos de patienter, som efter ett års rimonabantbehandling re-randomiserades till placebo ökade kroppsvikten igen, och efter ytterligare ett år hade dessa patienter till och med högre vikt än de som getts placebo under hela studietiden.

De dominerande biverkningarna var illamående samt av neuropsykiatrisk natur (främst depressioner). Under det första studieåret förekom depressiva tillstånd hos 7,8 % hos dem som erhållit rimonabant, jämfört med 4,6 % för placebobehandlade, medan lättare psykiska störningar av typ ängslan, oro och sömnstörningar var betydligt vanligare. Man bör i detta sammanhang observera att patienter med anamnes på genomgången eller aktuell neuropsykiatrisk sjukdom (depression, epilepsi) exkluderades.

Då erfarenheten av denna behandling är begränsad är det viktigt att förskrivning endast sker på godkänd indikation och under noggrann uppföljning med avseende på framför allt psykiska biverkningar. Behandlingen skall kombineras med diet och ökad fysisk aktivitet. Effekt och säkerhet vid behandlingstider längre än två år har ännu inte studerats.

Läkemedelsverkets värdering

Acomplia (rimonabant) är det första godkända medlet i en ny klass (cannabinoidreceptorblockerare) av läkemedel för behandling av övervikt. Liksom för övriga läkemedel med viktreducerande effekter svarar endast en mindre andel patienter med kliniskt relevant viktreduktion. Tillgängliga data talar för att behandling måste fortsätta för att uppnådd viktreduktion skall upprätthållas. Biverkningsprofilen skiljer sig från redan godkända alternativ varför Acomplia utgör ett intressant tillskott till behandlingsarsenalen.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen i Acomplia är rimonabant, som är en selektiv CB₁ receptor antagonist. Det kemiska namnet är N-(piperidin-1-yl)-5-(4-klorofenyl)-1-(2,4-diklorofenyl)-4-metyl-1H-pyrazol-3-carboximidhydroklorid. Strukturformeln är denna:

Indikationer

Som tilläggsbehandling till diet och motion för behandling av feta patienter (BMI = 30 kg/m²), eller överviktiga patienter (BMI > 27 kg/m²) vid samtidig förekomst av riskfaktor(er), såsom typ 2-diabetes eller dyslipidemi.

Dosering

Behandlingen skall inledas med en lågkalorisk diet och råd om fysisk aktivitet. Rekommenderad dos är 20 mg dagligen före frukost. Någon dosjustering hos äldre patienter är inte nödvändig, men rimonabant bör användas med försiktighet till patienter > 75 år pga. begränsad erfarenhet. Vid måttligt nedsatt leverfunktion bör användning också ske med försiktighet och vid gravt nedsatt lever- eller njurfunktion bör det inte användas alls.

Patienter med känd epilepsi exkluderades i de kliniska prövningarna, varför rimonabant skall användas med försiktighet även till denna patientgrupp.

Klinik

Klinisk effekt

Över 6 800 patienter inkluderades i fas 2- och -3-studierna. De viktigaste kliniska fas 3-studierna (RIO = Rimonabant In Obesity - programmet) sammanfattas i Tabell I.

Tabell I RIO-progammet
 

Utöver de fyra studierna i RIO-programmet genomfördes fyra studier (STRATUS-programmet), där rimonabant som hjälpmedel vid rökstopp studerades. Enbart säkerhetsaspekterna av dessa studier tas upp, eftersom de inte ansågs visa tillräcklig effekt på rökning för att en indikation för rökstopp skulle kunna ges.

De inkluderade patienterna i RIO-studierna följde en restriktiv diet under studietiden och de uppmanades till ökad fysisk aktivitet. Av deltagarna var 87 % vita och 9 % svarta, och endast ett ringa antal var över 75 år. De kvinnliga deltagarna dominerade, i RIO-North America t. ex. utgjorde kvinnorna drygt 80 %. Beskrivning av studiepopulationerna framgår av tabell II.

Tabell II. Demografiska data

Den primära effektvariabeln var viktnedgång. Medelviktnedgången i de tre studier, där patienter med diabetes exkluderades, var 6,5 kg efter ett år hos de patienter som behandlades med 20 mg rimonabant, medan placebogruppen minskade i genomsnitt 1,6 kg (skillnad -4,9 kg CI 95% -5.3; -4.4; p<0,001). Vikten minskade mest under de första nio månadernas behandling. Resultaten framgår av Tabell III. Vidare kan noteras att endast en mindre del av patienterna uppvisade en viktnedgång på 10 % eller mer av ursprungs vikten (responders).Skillnaden i andelen responders mellan rimonabant och placebo varierade från cirka 17 till cirka 25 %-enheter hos patienter utan diabetes. För diabetikerna var skillnaden i andelen 10 %-iga responders cirka 14 %-enheter. Effekterna på kroppsvikten var ungefär lika stor hos kvinnor såväl som män. Andelen patienter som var 75 år eller äldre var mycket liten, varför det inte går att bedöma effekten av rimonabant hos denna grupp.

Tabell III. Viktnedgång 

Bortfallet i studierna var relativt stort, cirka 40 %, i både behandlings- och placebogrupp. Ovanstående analyser är dock gjorda enligt ”intention to treat med last observation carried forward”-teknik (LOCF). Många patienter i placebogrupperna avslutade studien på egen begäran, men avbrott pga biverkningar var vanligare i rimonabant gruppen. Hos de patienter som fullföljde behandlingen i ett år var den genomsnittliga viktnedgången 8,6 kg med rimonabantbehandling jämfört med 2,8 kg i placebogruppen. Efter två år hade vikten minskat med i medeltal 5,1 kg i rimonabantgruppen mot 1,2 kg i placebogruppen (skillnad -3,8 kg; CI 95% -4,4; -3,3; p<0,001).

Ett antal sekundära effektvariabler studerades också, t.ex. midjemått, blodfettnivåer och glukosmetabolism. Midjemåttet minskade signifikant och för flera av de metabola effektmåtten påvisades också gynnsamma effekter.

Hos de patienter som efter ett år re-randomiserades från rimonabant till placebo återgick kroppsvikten inom ytterligare ett år till en nivå som till och med var högre än för dem som erhållit placebo hela tiden, vilket framgår av figur 1.

Figur 1. Förändring av kroppsvikten under två år (mean ± SEM) - ITT population. 20 mg/20 mg = 20 mg rimonabant under två år, 20 mg/P = 20 mg rimonabant under ett år, härefter placebo under ett år, P/P = placebo under två år.

En grupp av speciellt intresse är överviktiga patienter med typ 2-diabetes. Dessa studerades särskilt i RIO-Diabetesstudien där 1 045 överviktiga diabetiker med ett medel-BMI på 34,2 kg/m² inkluderades. Alla hade peroral antidiabetisk behandling i monoterapi (metformin n = 678 eller sulfonylurea n = 367) och deras HbA1c värden var mellan 5,6 % och 12,4 %, med ett medelvärde på 7,3 % vid inklusionen. I medeltal gick rimonabantpatienterna ner 5,3 kg jämfört med 1,4 kg för de placebobehandlade (skillnad -3,9 kg CI 95% -4,6; -3,3; p<0,001). Effekterna på kroppsvikten var alltså något mindre jämfört med icke-diabetikerna i det övriga RIO-programmet. I rimonabantgruppen minskade HbA1c med 0,6 % jämfört med placebogruppen, som ökade med 0,1 %. Hos patienter med ungefär samma viktnedgång uppvisade HbA1c en signifikant större minskning hos rimonabantpatienterna jämfört med dem som placebobehandlats. Denna gynnsamma effekt bedöms som mycket intressant, men för närvarande inte tillräcklig för att en specifik indikation som tilläggsbehandling vid diabetes skulle kunna godkännas.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakodynamik

I EC-systemet har hittills två olika cannabinoidreceptorer identifierats: CB₁ och CB₂. CB₁-receptorn finns i hjärnan och i perifera vävnader, medan CB2-receptorn återfinns i immunsystemet. Rimonabant är en selektiv CB₁-antagonist och har visats inhibera de farmakologiska effekterna av cannabis in vitro och in vivo. Det påverkar energibalansen samt glukos- och lipidmetabolismen. Rimonabant har låg vattenlöslighet, men är fettlösligt och passerar blod-hjärn-barriären. Kognitiva funktioner har studerats med ett flertal test, men några kognitiva effekter har ej observerats. Elektrofysiologiska effekter på CNS hos människa har påvisats, men de förändringar som sett på EEG-registreringarna har varit av ospecifik natur.

Farmakokinetik

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten är inte bestämd eftersom rimonabant ej getts intravenöst till människa. Efter oral tillförsel tas rimonabant snabbt upp och plasmakoncentrationsmaximum ses ungefär två timmar efter en dos på 20 mg. Samtidigt födointag ökar Cmax med ungefär 70 % och AUC med cirka 50 %. Steady-state koncentrationer uppnåddes efter cirka två veckor hos friska normalviktiga försökspersoner.

Distribution

Någon distributionsvolym har inte bestämts eftersom rimonabant inte getts i.v. till människa, men djurdata tyder på extensiv distribution. Bindningen till plasmaprotein är mycket hög, 99,94 %.

Elimination

Rimonabant elimineras huvudsakligen genom metabolism med efterföljande utsöndring via gallan. Urinutsöndringen är försumbar. Terminala halveringstiden är ungefär tio dagar hos friska normalviktiga personer, men förlängs hos överviktiga till 16 dagar.

Interaktion

Rimonabant metaboliseras huvudsakligen i levern via CYP3A4 och amidohydrolas. Metaboliterna är inte farmakologiskt aktiva. Administrering av en potent hämmare som ketokonazol åstadkommer en fördubbling av AUC för rimonabant.

Säkerhetsvärdering

I de åtta kliniska studier som ingick i utvecklingsprogrammet för rimonabant inkluderades drygt 13 000 patienter. Ungefär 1 100 patienter exponerades för 20 mg rimonabant under en tid av minst ett år. Av de deltagande patienterna var den stora majoriteten (95,4 %) under 65 år och andelen kvinnor var i genomsnitt 62 %.

De vanligaste biverkningar som föranledde behandlingsavbrott var illamående, yrsel, depressiva tillstånd, uppmärksamhetsstörningar, sömnstörningar, ångest och ängslan, humörsvängningar och irritabilitet. Biverkningsprofilen dominerades således av gastrointestinala besvär och psykiska biverkningar. Andra CNS-biverkningar förekom också.

Tabell IV och V visar procentuell andel patienter med permanent behandlingsavbrott pga biverkningar huvudsakligen av psykiskt slag eller från CNS.

Tabell IV. Orsaker till behandlingsavbrott i korttidsstudierna (STRATUS-programmet)

Tabell V. Orsaker till behandlingsavbrott i långtidsstudierna (RIO-programmet)

Några av de biverkningar som klassificerades som svåra och som förekom oftare hos rimonabantbehandlade patienter var följande:
 - 6 fall av allvarliga depressioner vs 2 i placebogruppen
 - 12 fall av kardiella besvär vs 4 i placebogruppen
Psykiska symtom var således en vanlig orsak till permanent behandlingsavbrott och då skall noteras att patienter med pågående, respektive anamnes på genomgången, allvarlig depression inte inkluderades i studierna. Svårighetsgraden av depression var emellertid lika mellan grupperna och det fanns inte heller några tecken på ökat självdestruktivt beteende/suicidalitet.

Litteratur

1. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, et al. RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295(7):761-75.

2. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, et al. RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365(9468):1389-97.

3. Despres JP, Golay A, Sjostrom L; Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353(20):2121-34.

4. Av företaget insänd dokumentation.