Aclasta (zoledronsyra)

Sammanfattning

Aclasta innehåller den sedan tidigare godkända bisfosfonaten zoledronsyra. Läkemedlet har godkänts för behandling av Pagets sjukdom. Zoledronsyra (5 mg i intravenös engångsdos) har jämförts med risedronat (30 mg dagligen under två månader) i två studier hos patienter med Pagets sjukdom. Efter sex månader uppvisade sammantaget 96 % av patienterna behandlade med zoledronsyra terapeutiskt svar och 89 % normalisering av alkaliska fosfataser i serum medan motsvarande frekvenser för risedronat var 74 % respektive 58 % (p>0,0001). Ingen skillnad avseende förändring av svårighetsgraden av smärta framkom mellan de två läkemedlen. Säkerhetsprofilen är den förväntade för i.v. administrerade bisfosfonater vid icke malign sjukdom.

Läkemedelsverkets värdering

Zoledronsyra är den tredje bisfosfonaten som har godkänts för behandling av Pagets sjukdom. Läkemedlet har betydligt bättre effekt än risedronat och har dessutom fördelen av att det ges som en engångsdos.

Terapeutiska indikationer

Behandling av Pagets sjukdom.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är zoledronsyra och tillhör substansklassen bisfosfonater.

Klinik

Bakgrund

Prevalensen av Pagets sjukdom anges till upp till 3 % i den europeiska populationen över 55 år. I Sverige är den metaboliska bensjukdomen mindre vanligt förekommande. Sjukdomen är något vanligare hos män än hos kvinnor och karakteriseras av fokal ökning av benomsättningen i ett (monoostotisk sjukdom) eller flera ben (polyostotisk sjukdom). I afficierade områden ökar osteoklastaktiviteten med benresorption som följd. Denna följs av desorganiserad uppbyggnad av ny benvävnad av låg kvalitet och dålig hållfasthet. Pagets sjukdom medför en betydande morbiditet med olika symtom som bensmärtor, patologiska frakturer, bendeformiteter, sekundär osteoartros och dövhet.

Osteosarkom är en sällsynt komplikation. Andra komplikationer inkluderar spinal stenos, intern hydrocefalus och andra nervskador på grund av bendeformiteterna.
Läkemedelsbehandling av Pagets sjukdom bygger på läkemedel som hämmar den ökade osteoklastiska benresorptionen. Sedan tidigare är bisfosfonaterna etidronat och risedronat godkända för behandling av Pagets sjukdom. Nu har även zoledronsyra godkänts för Pagets sjukdom. Zoledronsyra är sedan tidigare (2001) godkänt under namnet Zometa för behandling av patienter med tumörinducerad hyperkalcemi samt förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser.

Klinisk effekt

Doseffektstudier

Relevanta doseffektstudier avseende behandling av Pagets bensjukdom saknas.

Pivotala studier

De två pivotala studierna inkluderade män (67,8 %) och kvinnor med Pagets sjukdom. 74,2 % av patienterna var 65 år eller äldre. Ungefär 2/3 av patienterna hade polyostotisk sjukdom och 61 % hade smärtor vid behandlingsstart.
Utgångsvärdet av alkaliska fosfataser i serum (ALP) var två gånger övre referensvärdet eller högre. Den kortaste wash-out perioden avseende tidigare behandling med kalcitonin och bifosfonat var 90 respektive 180 dagar. Patienter med kreatininclearance <30 mL/minut inkluderades inte.
I den ena studien (1) ingick 172 patienter och i den andra (2) 185 patienter. De randomiserades till zoledronsyra (engångsinfusion av 5 mg zoledronsyra under minst 15 minuter), respektive risedronat (30 mg risedronat dagligen under två månader).

Primärt effektmått var andelen patienter som uppnådde terapeutiskt svar definierat som normalisering av ALP eller åtminstone 75 % minskning av överskottet ALP (= patientens utgångsvärde av ALP minus punktestimatet för referensintervallet) vid slutet av den sjätte månaden efter behandlingsstart. Bland sekundära effektmått ingick tid till terapeutiskt svar, förändring av smärtscore över tid samt förändring av CTx i serum och urin. (CTx är en markör för benresorption, se nedan). En explorativ analys gjordes avseende andelen patienter som nådde normalisering av ALP över tid. I MITT- (modified intent-to treat) analysen ingick alla randomiserande patienter med utgångsvärde av ALP och minst ett ALP-värde därefter. Denna population omfattade 97,2 % av alla randomiserade patienter.

Andelen patienter med terapeutiskt svar framgår av Tabell I och andelen patienter med normalisering av ALP vid sex månader framgår av Tabell II.

 
Tabell I. Andelen patienter med terapeutiskt svar vid 6 månader (MITT)

*) Skillnaden mellan zoledronsyra - minus risedronat.
 
Tabell II. Andelen patienter med normalisering av ALP vid sex månader (MITT)

Tid till terapeutiskt svar var signifikant kortare med zoledronsyra än med risedronat, 62,7 dagar jämfört med 108,2 dagar i den ena studien och 62,7 dagar jämfört med 103,1 dagar i den andra. Ingen signifikant skillnad uppkom avseende förändring av smärtscore mellan patienterna som behandlats med zoledronsyra respektive risedronat.

I en kombinerad analys av de två studierna framkom att effekten av zoledronsyra var relativt konsistent och oberoende av ålder eller kön, medan effekten föreföll att avta något med stigande ålder hos de risedronatbehandlade patienterna (Tabell III). Andelen patienter med terapeutiskt svar var oberoende av utgångsvärdet av ALP för de båda bisfosfonaterna.

Tabell III. Andelen (%) patienter, uppdelade i demografiska subgrupper, med terapeutiskt svar vid 6 månader (MITT). Sammantaget resultat från de två studierna.

Man har gjort en uppföljning av en del (84,6 % av zoledronsyrapatienterna och 84,3% av risedronatpatienterna) av patienterna med terapeutiskt svar vid slutet av de två huvudstudierna. Efter arton månader förelåg bibehållet terapeutiskt svar hos 98,6 % av de analyserade patienterna behandlade med zoledronsyra medan motsvarande andel var 66,4 % hos patienterna behandlade med risedronat.

Effekter på benomsättningsmarkörer

Målnivåerna vid behandling med bisfosfonater vid Pagets sjukdom är referensintervallen för benomsättningsmarkörer hos premenopausala kvinnor. Dessa anses indikera en behandlingsintensitet som är säker för benvävnaden.
Förändringarna av benmetabolismen över tid studerades med två markörer för resorption, s-ß-CTx (serum beta-carboxy-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen) and u- a-CTx (urine alpha-carboxy-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen) och bl.a. två markörer för benformation s- ALP (alkaliska fosfataser i serum) och s-P1NP (serum amino-terminal propeptide of type 1 collagen i serum). Bisfosfonatbehandlingen minskade resorptionsmarkörerna tidigare än markörerna för benformation. Som framgår av figur 1-4 nåddes målnivåerna för alla fyra markörerna i genomsnitt vid behandling med zoledronsyra men inte med risedronat.

Figur 1. Förändring av s- beta-CTx vid behandling med zoledronsyra och risedronat. (Streckat område är referensintervallet för s-beta-CTx).

 
Figur 2. Förändring av u-alfa-CTx vid behandling med zoledronsyra och risedronat. (Streckat område är referensintervallet för u-alfa-CTx).
 

Figur 3. Förändring av ALP vid behandling med zoledronsyra och risedronat. (Streckat område är referensintervallet för ALP).

 
Figur 4. Förändring av s-P1NP vid behandling med zoledronsyra och risedronat. (Streckat område är referensintervallet för s-P1NP).

Säkerhetsvärdering

De vanligaste biverkningarna som bedömdes ha samband med behandlingen med zoledronsyra var influensaliknande symtom (11,9 %), feber (6,8 %), huvudvärk (6,2 %), illamående (5,6 %), skelettsmärta (4,5 %), muskelvärk (6,2 %) och ledvärk (4,0 %). De flesta av dessa symtom debuterade inom tre dagar efter läkemedelstillförseln och de upphörde vanligen inom fyra dagar efter symtomdebuten. Hypokalcemi var också vanlig och noterades hos 4,4 % (8/177, varav två var symtomatiska). Dessa två patienter hade inte tagit D-vitamin och kalcium enligt ordination. Detta understryker vikten av att ge D-vitamin och kalcium i tio dagar i samband med zoledronsyrabehandling.
Inga njurproblem framkom i denna population.

Litteratur

1-2. Av tillverkaren tillhandahållen opublicerad dokumentation, vilken har accepterats för publicering.