Aclasta (zoledronsyra) - ny indikation

Sammanfattning

Aclasta (zoledronsyra) har erhållit utökad indikation: Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med ökad risk för frakturer. Läkemedlet ges en gång om året som en intravenös infusion. I den pivotala studien fann man efter tre års uppföljning 77 % relativ riskminskning (absolut riskminskning 2,06 %) avseende kliniska kotfrakturer och 41 % riskminskning (absolut riskminskning 1,01 %) avseende höftfrakturer. Säkerhetsmässigt noteras att den intravenösa behandlingen medför ofta besvärliga akuta objektiva och subjektiva biverkningar, vilka dock lindras av paracetamol + ibuprofen. Läkemedlet bör sättas in först efter god patientinformation avseende dess för- och nackdelar.

Läkemedelsverkets värdering

Aclasta är den första bisfosfonaten avsedd för intravenös tillförsel en gång om året för förebyggande av frakturer hos postmenopausala kvinnor. Minskningen i risk för kot- och höftfrakturer förefaller vara jämförbar med gängse regimer med orala bisfosfonater. Aclasta är ett värdefullt tillskott för att underlätta behandlingsföljsamheten, men belastas ofta av besvärliga akuta biverkningar i samband med infusionen.

Ny indikation

Förebyggande av frakturer hos kvinnor med postmenopausal osteoporos.

Klinik

Bakgrund

Zoledronsyra är en bisfosfonat och hämmar därigenom osteoklastmedierad benresorption. Den är sedan tidigare godkänd under namnet Aclasta för behandling av Pagets sjukdom. Aclasta har nu godkänts för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med ökad risk för frakturer, varvid 5 mg zoledronsyra ges som en intravenös infusion en gång om året.

Zoledronsyra är även sedan tidigare godkänt under namnet Zometa för förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser och behandling av tumörinducerad hyperkalcemi.

Klinisk effekt

I dokumentationen ingår en placebokontrollerad dos-effektstudie, en stor randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie samt två små jämförande studier mot alendronat, varav de två förstnämnda sammanfattas här.

Dos-effektstudie

Denna studie var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie, i vilken inkluderades 351 patienter med lumbar BMD T-score = –2. Dosregimerna var en intravenös infusion med 0,25; 0,5 respektive 1 mg zoledronsyra var tredje månad, 2 mg månad 0 och 6 samt 4 mg månad 0. Primärt effektmått var förändring av BMD efter ett år.

BMD ökade i alla grupperna som gavs zoledronsyra. Ökningen var i genomsnitt 4,8 till 5,7 % och skilde sig ej signifikant åt mellan grupperna. I placebogruppen var ökningen 0,4 %. Benomsättningen mätt med benmarkörer var dock inte kontrollerad på premenopausal nivå hos alla med de givna doserna, varför man beslöt att öka dosen till 5 mg årligen i den pivotala kliniska studien.

Pivotal studie

Denna studie var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i vilken inkluderades 7 736 kvinnor i åldrarna 65 till 89 år. Inklusionskriteriet var antingen minst två lindriga eller en måttligt svår (a) kotfraktur(er) och BMD i lårbenshalsen T-score = –1,5 eller BMD i lårbenshalsen < –2,5 med eller utan kotfraktur.

Ingen samtidig användning av andra bisfosfonater, fluorid, strontium, systemiska glukokortikoider eller PTH var tillåten. Däremot inkluderades patienter som tidigare behandlats med bisfosfonater, varför tillförseln av zoledronsyra föregicks av två års washout-period. Patienter med GFR < 30 mL/min, eller som haft hyperparatyreoidism, irit eller uveit exkluderades.

Patienterna indelades i ett av två behandlingsstrata. I stratum I (n = 6 084) tilläts ingen annan behandling av osteoporos bortsett från kalcium och vitamin D. I stratum II (n = 1 652) ingick kvinnor som vid randomiseringen redan behandlades med läkemedel som HRT, SERM, kalcitonin med mera.

Kvinnorna i de två strata randomiserades till 5 mg zoledronsyra eller placebo i.v. (1:1), som gavs vid behandlingsstart och efter ett och två år. Alla kvinnorna behandlades dessutom med 1 000–1 500 mg kalcium/dag och 400–1 200 IU vitamin D/dag.

Primära effektmått var andelen patienter med minst en ny morfometrisk kotfraktur (stratum I) samt andelen med ny höftfraktur (stratum I och stratum II) efter tre års behandling med zoledronsyra respektive placebo.

Behandling med zoledronsyra minskade risken (mITT-analys) för nya morfometriska kotfrakturer med 70 % (p < 0,0001). Av patienterna behandlade med zoledronsyra fick 0,53 % en ny symtomatisk kotfraktur, medan motsvarande andel för de placebobehandlade var 2,59 %, absolut riskreduktion 2,06 %. NNT = 49, HR 0,23 (95 % CI;0,14–0,37).

Motsvarande andel patienter som drabbades av höftfraktur (per-protokollsanalys) var 1,44 respektive 2,49 %, absolut riskreduktion 1,05 %. NNT = 95, HR 0,59 (95 % CI; 0,42–0,83).

Bedömt utifrån sekundära effektmått var riskminskningen avseende uppkomst av frakturer något lägre hos de patienter som tidigare hade behandlats med bisfosfonater.

Säkerhetsvärdering

Symtom i samband med zoledronsyrainfusionen

Alla intravenöst tillförda bisfosfonater har associerats med biverkningar som orsakas av ökad frisättning av proinflammatoriska cytokiner och i många fall anges som outhärdliga. De vanligaste biverkningarna (> 5 %) inom tre dygn efter en infusion är feber, muskel-, skelett- och ledvärk, influensaliknande symtom, huvudvärk och gastrointestinala symtom. En kontrollerad klinisk studie har visat att behandling med paracetamol i kombination med ibuprofen minskar de akuta biverkningarna påtagligt.

Ögonbiverkningar

Ögonbiverkningar som konjunktivit, uveit, irit och episklerit är kända klasseffekter av bisfosfonater.

I de kliniska studierna har påvisats en absolut riskökning på 0,7 % avseende sådana biverkningar av vilka konjunktivit var vanligast, följt av uveit och episklerit. Majoriteten av biverkningarna uppträdde inom två veckor efter infusionen. De kunde behandlas konservativt och hotade inte synen.

Hypokalcemi

Laboratoriemässig, men symtomlös, hypokalcemi uppkom hos 2,3 % av patienterna efter den första infusionen av zoledronsyra, medan incidensen var 0,3 respektive 0,1 % efter den andra och tredje infusionen.

Njurbiverkningar

Zoledronsyra ökade risken för höjning av S-kreatinin med 0,5 procentenheter. I den pivotala studien utvecklade åtta patienter (0,2 %) behandlade med zoledronsyra akut njursvikt och en patient i placebogruppen (0,03 %).

Hjärtbiverkningar

I huvudstudien uppkom förmaksflimmer hos 1,3 % av patienterna som behandlades med zoledronsyra; motsvarande andel hos de placebobehandlade var 0,5 %. Även risken för hjärtsvikt var högre hos dem som behandlades med zoledronsyra – 0,5 vs. 0,2 %.

Bensäkerhet

Zoledronsyra påverkade inte frakturläkning negativt och ökade inte risken för avaskulär bennekros. Maxillofacial bennekros uppkom hos en patient i zoledronsyragruppen och hos en i placebogruppen.

Referenser

EPAR www.emea.europa.eu
Av tillverkaren inlämnad dokumentation.